肖文艷，華天鳳，鄭 瑤，李 惠，楊 旻

1. 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科（合肥 230601）

2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心肺復(fù)蘇與危重病實(shí)驗(yàn)室（合肥 230601）

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）通常分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，第一類與遺傳因素有關(guān)，由于基因缺陷影響NK細(xì)胞、T細(xì)胞的功能，使機(jī)體天然免疫功能受損；第二類繼發(fā)于自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)腫瘤，是一種獲得性疾病。繼發(fā)于風(fēng)濕免疫性疾病的HLH稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）[1]。大部分風(fēng)濕性疾病都會(huì)繼發(fā)MAS，如成人斯蒂爾病（adult-onset Still's disease，AOSD）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等。繼發(fā)MAS是自身免疫性疾病中一種少見但嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥，其病死率高達(dá)30%～50%[2-4]。多項(xiàng)研究表明AOSD繼發(fā)MAS可導(dǎo)致血細(xì)胞減少及肝、腎、肺等多器官功能損害[3-4]，但鮮有出現(xiàn)危及生命的循環(huán)衰竭且常規(guī)抗休克治療無效的情況。本研究對3例AOSD繼發(fā)MAS導(dǎo)致休克患者的臨床資料進(jìn)行報(bào)告，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床對該類疾病的早期診斷與治療。

1 臨床資料

病例1，女，19歲，因發(fā)熱、皮疹伴關(guān)節(jié)腫痛10余天，急診入住我院感染科。入院時(shí)體溫達(dá)到 40.4℃，伴有雙腕、左踝、右膝關(guān)節(jié)腫痛及顏面、下肢充血性皮疹，同時(shí)伴有頜下、腋下、腘窩淋巴結(jié)腫大，肝臟觸及腫大。發(fā)病前有咽痛等上呼吸道感染病史，入院后予以阿奇霉素聯(lián)合更昔洛韋抗感染，同時(shí)完善血培養(yǎng)、骨髓活檢與培養(yǎng)、TORCH、EBV、CMV病毒核酸及風(fēng)濕免疫指標(biāo)等生化指標(biāo)檢查。住院期間患者體溫呈弛張熱型，且皮疹反復(fù)。經(jīng)討論患者符合Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)和Fautrel診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，診斷AOSD明確，遵照指南給予甲潑尼龍（80 mg bid）控制病情。入院第13天患者出現(xiàn)血壓下降（BP 87/48 mmHg），心率增快（bmp 120～130次/min），意識(shí)模糊伴尿少，且出現(xiàn)嚴(yán)重的酸中毒、高乳酸血癥，轉(zhuǎn)入ICU后氣管插管行機(jī)械通氣，給予大劑量血管活性藥物維持血壓（去甲腎上腺素 1.2 ug·kg-1·min-1），同時(shí)予以連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等器官支持，在積極補(bǔ)液抗休克的同時(shí)，加用美羅培南聯(lián)合萬古霉素及卡波芬凈抗感染治療。鑒于患者存在凝血功能異常及血小板減少、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）顯著升高（31 504 ng/mL）、低纖維蛋白原血癥（0.9 g/L）的情況，全院多學(xué)科會(huì)診認(rèn)為患者無明確的感染及腫瘤病灶，且目前診斷依據(jù)國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)[7]，考慮AOSD繼發(fā)MAS。按照指南推薦予以甲潑尼龍（500 mg/d）、丙種球蛋白（20 g/d）以及聯(lián)合環(huán)孢素A（50 mg bid）治療，但患者循環(huán)功能未見改善，仍需大劑量血管活性藥物維持。入ICU第2天加用依托泊苷（100 mg/d）化療，第3天去甲腎上腺素由 1.2 μg·kg-1·min-1減至 0.02 μg·kg-1·min-1，SF由41 504 μg/L降至8 449 μg/L，不計(jì)血小板改良序貫器官功能評分（modified sequential organ failure assessment，mSOFA）由12分降至7分，序貫器官功能評分中血流動(dòng)力學(xué)評分（hemodynamic SOFA，hdSOFA）由4分降至1分，乳酸提示患者循環(huán)指標(biāo)較之前改善?；颊呷朐旱?0天因化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制繼發(fā)耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染，搶救無效死亡。

病例2，女，34歲，因發(fā)熱伴咳嗽1周、皮疹4天入住我院感染科。入院時(shí)體溫在38～39℃間波動(dòng)，伴有咽痛、關(guān)節(jié)疼痛、軀干部紅色皮疹以及全身多處淋巴結(jié)腫大。入院后給予美羅培南聯(lián)合替考拉寧抗感染治療，但患者體溫仍升高，最高達(dá)40℃。進(jìn)行血培養(yǎng)、骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫分型及骨髓培養(yǎng)檢查，均為陰性結(jié)果。結(jié)合患者有發(fā)熱（體溫≥39℃）、咽痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、淋巴結(jié)腫大、脾臟增大、肝功能異常、類風(fēng)濕因子和抗核體陰性、白細(xì)胞≥15×109/L、SF顯著增高（32 364 ng/L）、低纖維蛋白原血癥（1.1 g/L）的情況，風(fēng)濕科專家根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-7]，診斷患者為AOSD繼發(fā)MAS。入院第10天開始予以地塞米松（20 mg/d）、環(huán)孢素A（50 mg tid）等治療，入院第11天患者出現(xiàn)血壓下降（83/41 mmHg）伴心率增快（124次/min），血?dú)夥治鎏崾緡?yán)重酸中毒及高乳酸血癥，轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步診治。入ICU后給予積極擴(kuò)容補(bǔ)液、維持循環(huán)藥物去甲腎上腺素（ 0.4 μg·kg-1·min-1）等支持治療，在原有抗感染的基礎(chǔ)上加用氟康唑，同時(shí)予以地塞米松（20 mg bid）、環(huán)孢素A（50 mg bid）及丙種球蛋白（20 g/d）控制原發(fā)病，但患者仍高熱、血小板下降、纖維蛋白原下降、血脂增高、SF持續(xù)增高，上調(diào)并予以持續(xù)血管活性藥物去甲腎上腺素（0.8 μg·kg-1·min-1），分別在入ICU第1天、第3天加用依托泊苷（100 mg/d）控制病情。入ICU第2天患者體溫開始恢復(fù)正常，逐漸減停去甲腎上腺素，SF由32 364 μg/L降至 5 788 μg/L，不計(jì)血小板mSOFA評分由10分降至4分，hdSOFA評分由4分降至0分，三系水平及凝血功能較前穩(wěn)定，炎癥指標(biāo)、SF、肝功能等較之前均逐漸好轉(zhuǎn)，皮疹明顯減退，入ICU第4天調(diào)整激素為地塞米松（10 mg bid），繼續(xù)給予環(huán)孢素A（50 mg bid）維持治療。入ICU第7天患者生命體征平穩(wěn)轉(zhuǎn)回風(fēng)濕免疫科繼續(xù)治療。

病例3，男，27歲，因發(fā)熱1月余，由外院轉(zhuǎn)入我院?；颊咴和獬掷m(xù)發(fā)熱＞2周，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞15×109/L，反復(fù)皮疹，有咽痛癥狀，肝功能異常，自身抗體陰性，院外反復(fù)抗感染治療無效，多次血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)陰性，骨髓細(xì)胞學(xué)與活檢病理無血液系統(tǒng)病變，診斷AOSD。入院后患者再次出現(xiàn)高熱，最高39.7℃，雖給予美羅培南聯(lián)合替考拉寧抗感染治療，但患者仍出現(xiàn)皮疹加重，SF異常增高（54 224 ng/L），肝功能轉(zhuǎn)氨酶明顯增高，血脂增高，纖維蛋白原較之前下降，診斷考慮AOSD，予以地塞米松（30 mg bid）、環(huán)孢素A（50 mg tid）、丙種球蛋白（25 g/d）抑制炎癥。入院第3天突發(fā)心慌胸悶、嘔吐癥狀，伴血壓下降（69/52 mmHg），轉(zhuǎn)入ICU后患者很快出現(xiàn)氧飽和度進(jìn)行性下降，予以氣管插管行機(jī)械通氣，大劑量血管活性藥物去甲腎上腺素（1.6 μg·kg-1·min-1）維持血壓，繼續(xù)予以美羅培南聯(lián)合替考拉寧及卡泊芬凈抗感染治療。因患者合并嚴(yán)重乳酸酸中毒，腎功能不全，予以持續(xù)CRRT改善內(nèi)環(huán)境。相關(guān)指標(biāo)診斷[5-7]符合AOSD繼發(fā)MAS。分別在入院第3天、第7天給予依托泊苷（100 mg/d）控制原發(fā)病。入院第4天患者體溫開始恢復(fù)正常，去甲腎上腺素逐漸減停，SF 由 48 117 μg/L 降至 9 530 μg/L，不計(jì)血小板mSOFA評分由10分降至2分，hdSOFA評分由4分降至0分。入院第6天患者出現(xiàn)明顯血小板減低，隨后三系降低、粒細(xì)胞缺乏、血小板嚴(yán)重低下，予以粒細(xì)胞刺激因子、血小板生成素刺激造血，輸血小板等對癥治療。入院第13天患者因化療后嚴(yán)重骨髓抑制繼發(fā)CRKP感染死亡。

2 討論

AOSD作為一種排他性診斷的自身免疫性疾病，其與MAS的關(guān)聯(lián)性近年才受到臨床關(guān)注。有研究報(bào)道12%～15%的AOSD患者會(huì)繼發(fā)MAS[8]，而繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的MAS死亡率高達(dá)30%～50%。臨床上，MAS可以出現(xiàn)類似于膿毒癥休克和多器官功能障礙等多種危及生命的疾病狀態(tài)[9]，臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、肝膽功能障礙、凝血障礙、2～3個(gè)細(xì)胞系的細(xì)胞減少、高SF血癥、低纖維蛋白原、甘油三酯升高和骨髓噬血細(xì)胞增多等[10-11]。盡管骨髓檢查中噬血細(xì)胞增多已被認(rèn)為是MAS診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一，但鑒于高達(dá)40%的HLH患者并未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞增多，因此僅依靠噬血細(xì)胞增多可能會(huì)延誤MAS的診斷和治療[12]。既往研究提示AOSD繼發(fā)MAS常見于初發(fā)AOSD的年輕患者，AOSD早期就可能繼發(fā)MAS，但由于MAS與AOSD活動(dòng)期的臨床特征會(huì)出現(xiàn)重疊且目前缺乏相關(guān)診斷金標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致早期識(shí)別MAS較困難[4,13]?？赏ㄟ^關(guān)鍵的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果來綜合識(shí)別MAS，不能僅依賴于噬血細(xì)胞增多癥的存在，對MAS的早期診斷和及時(shí)管理可以改善臨床結(jié)果[14-15]。其臨床治療通常使用糖皮質(zhì)激素、免疫制劑及丙種球蛋白[15-17]。HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)推薦依托泊苷用于治療HLH[7]，近年來也有報(bào)道依托泊苷對MAS具有治療作用[14-15]。

截止至2020年10月，檢索萬方、知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫，尚未發(fā)現(xiàn)報(bào)告AOSD繼發(fā)MAS導(dǎo)致休克的臨床研究。檢索PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫僅發(fā)現(xiàn)一篇相關(guān)研究。2018年Cherruault等報(bào)道了一組與侵襲性血液惡性腫瘤相關(guān)的病例，17例患者中13例為非霍奇金淋巴瘤，2例為高白細(xì)胞急性髓系白血病，2例為人類皰疹病毒-8相關(guān)的多中心型Castleman病，上述患者在入院后均出現(xiàn)了急性循環(huán)衰竭，尤其在出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征、HLH、壓迫性大塊腫瘤、肺部受累和彌散性血管內(nèi)凝血等情況時(shí)需緊急化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療可使部分患者衰竭的器官功能迅速改善，特別是mSOFA評分顯著下降，但部分患者化療后出現(xiàn)多器官衰竭而迅速死亡[18]。他們提出這組血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者在繼發(fā)HLH等情況下出現(xiàn)的循環(huán)衰竭類似于膿毒性休克，通過緊急化療可改善患者的休克狀態(tài)[18]。而本研究報(bào)道的3例AOSD繼發(fā)MAS患者同樣在入院后迅速出現(xiàn)急性循環(huán)衰竭，均使用了大劑量血管活性藥物，雖積極給予廣譜抗生素及液體復(fù)蘇等措施仍難以糾正休克，排除了感染性、出血性、過敏性和心源性等休克病因后，在常規(guī)治療（激素、免疫抑制劑）的基礎(chǔ)上給予依托泊苷緊急化療，發(fā)現(xiàn)化療后患者血管活性藥物劑量、mSOFA評分顯著下降，說明通過依托泊苷化療可迅速糾正患者的循環(huán)衰竭，這與Cherruault等報(bào)道相似[18]。不同的是，本研究中有2例患者化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，并繼發(fā)CRKP感染，最終導(dǎo)致死亡。CRKP的感染可能與早期廣譜抗生素，特別是碳青霉烯類抗生素的使用有關(guān)，故針對該類患者若考慮合并有MAS，那么早期抗感染策略可能需要調(diào)整。

多項(xiàng)研究認(rèn)為由MAS/HLH引起的循環(huán)衰竭，可能的病理機(jī)制是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)/單核吞噬系統(tǒng)極度活化，巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞被異常激活，大量釋放如TNF-α、SF、IL-l、IL-6、IL-18和IFN-γ等細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴[1-2,16-17]，導(dǎo)致全身多系統(tǒng)處于持續(xù)激活的炎癥狀態(tài)，進(jìn)而引起毛細(xì)血管擴(kuò)張及滲透性增加，有效循環(huán)血量不足，以及外周血管阻力下降，其病理生理學(xué)類似于膿毒性休克[19]，但其確切的病理機(jī)制仍有待研究。臨床上AOSD與MAS有許多相似之處，如均以高熱為主要臨床表現(xiàn)，均累及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)與單核巨噬系統(tǒng)，表現(xiàn)為肝、脾和淋巴結(jié)腫大，故早期診斷MAS具有一定難度[20]。有研究報(bào)告SF診斷MAS的特異度為97.1%，敏感度為98.0%[21]，其作為診斷MAS和評估預(yù)后的生物標(biāo)志物，會(huì)隨著病情的好轉(zhuǎn)呈下降趨勢。本研究中3例患者診斷MAS時(shí)SF均顯著升高，而化療后SF水平較化療前明顯下降，休克狀態(tài)快速糾正。另有研究發(fā)現(xiàn)SF的增加也與IL-6、IL-18、IFN-γ和sCD163的增加以及IL-10/TNF-α比值的降低有關(guān)，且治療開始后的48小時(shí)內(nèi)SF下降15%預(yù)示著良好結(jié)局[21]。此外，當(dāng)出現(xiàn)器官功能損傷的臨床表現(xiàn)時(shí)，如腎功能不全、呼吸衰竭、休克和彌漫性血管內(nèi)凝血，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕MAS的發(fā)生[4]。

綜上所述，繼發(fā)于血液系統(tǒng)腫瘤的HLH與風(fēng)濕性疾病的MAS是一類預(yù)后嚴(yán)重不良的并發(fā)癥，病死率高。臨床上對一些血液系統(tǒng)腫瘤或風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)難以解釋的循環(huán)衰竭，特別是合并SF顯著升高時(shí)，往往提示可能存在HLH或MAS，而早期識(shí)別與及時(shí)治療管理可能會(huì)利于改善患者的預(yù)后，需引起臨床重視。