章清 盧洪洲

近年來，隨著1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的治療與護(hù)理方面取得較大進(jìn)展，該疾病相關(guān)的發(fā)病率和病死率大幅下降，2019年全球新發(fā)感染人數(shù)170萬，死亡人數(shù)69萬[1]，HIV感染已轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性、可控制的疾病，越來越多HIV感染者對生育表達(dá)了強(qiáng)烈的愿望。HIV血清學(xué)不一致的夫妻是指夫妻雙方中一人為HIV陽性，而另一人為陰性，也稱為HIV單陽家庭[2]。暴露前預(yù)防(PrEP)是指具有感染HIV風(fēng)險的人群通過每天服用抗病毒藥物(ARV)預(yù)防HIV感染，能夠?qū)⑼ㄟ^性傳播感染HIV的風(fēng)險降低約99%[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，PrEP在HIV單陽異性性行為人群中安全有效，不同指南均對HIV單陽家庭中HIV陰性女性(包括妊娠期和哺乳期女性)提出了PrEP使用建議[6-7]，支持HIV單陽家庭中陰性一方伴侶接受PrEP。在HIV單陽家庭中，如果陽性一方接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)，其性伴侶被感染的可能性較小[8]。多項研究已經(jīng)證明，對于尋求安全受孕方法的HIV單陽家庭來說，在HIV陽性一方接受ART的前提下，暴露前預(yù)防是一項可有效降低妊娠期間HIV傳播風(fēng)險的安全策略[2,9-12]。

一、HIV單陽家庭的生育支持

自從1992年Semprini等[13]提出子宮內(nèi)授精(IUI)以來，歐洲的一些診所已采用經(jīng)過處理的精液進(jìn)行人工授精的方法[14]，以最大限度地降低HIV單陽家庭中HIV傳播的風(fēng)險。歐洲目前的實踐結(jié)果表明，使用處理過的精液進(jìn)行人工授精是大多數(shù)醫(yī)生向患者建議的唯一方法，盡管這種方法操作復(fù)雜、費(fèi)用較高，且單次IUI后其妊娠率僅為15%[15]。然而，體外授精或人工授精的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍較大，在資源較低的情況下其可用性有限，所提供的妊娠方式所帶來的技術(shù)和經(jīng)濟(jì)上的障礙導(dǎo)致大部分HIV單陽家庭難以進(jìn)行抉擇，其為人父母的愿望仍然無法實現(xiàn)。目前，PrEP已被廣泛認(rèn)為是強(qiáng)有力和推薦的HIV預(yù)防策略，為具有妊娠和生育需求的HIV單陽家庭提供了更容易獲得和可負(fù)擔(dān)的選擇[2]，特別是在HIV發(fā)病率極高的環(huán)境中。相比于人工授精，HIV單陽家庭更愿意接受PrEP，PrEP實現(xiàn)了更自然、安全的受孕形式，增加了夫妻之間關(guān)系的親密度，夫妻希望能夠像正常家庭一樣，經(jīng)歷懷孕分娩的過程和體驗[16]。

1.PrEP的安全性和有效性

對于HIV單陽異性性行為人群，多項PrEP療效研究顯示，基于替諾福韋的PrEP方案在降低異性性行為人群中HIV傳播風(fēng)險方面效果顯著?？夏醽喓蜑醺蛇_(dá)的一項隨機(jī)雙盲Ⅱ期試驗報告了在HIV單陽異性性行為伴侶中療效的最強(qiáng)證據(jù)[4]，該試驗將4 747對性伴侶隨機(jī)分為富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)組、復(fù)方片劑富馬酸替諾福韋二吡呋酯/恩曲他濱(TDF-FTC)組和安慰劑組，隨訪36個月結(jié)果顯示，TDF-FTC組PrPE治療有效率為75%(95%CI0.55～0.87,P<0.001)、TDF組為67%(95%CI0.44%～0.81，P<0.001)，PrEP顯著降低了HIV陰性伴侶中HIV-1感染率。一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗選取了2008年7月～2010年9月來自肯尼亞和烏干達(dá)的異性戀HIV單陽家庭，將HIV-1陰性性伴侶按照1∶1∶1隨機(jī)分配為TDF組(1 584例)、TDF-FTC組(1 579例)和安慰劑組(1 584例)，在隨訪期間總共發(fā)生了64例HIV-1感染，其中39例來自TDF組，25例來自TDF-FTC組，TDF-FTC使HIV-1感染的相對風(fēng)險降低了93%(HR=0.07，95%CI0.02～0.23，P<0.000 1)[5]。

(1)妊娠前使用PrEP的安全性和有效性：在男陽女陰的HIV單陽家庭中，當(dāng)夫妻發(fā)生無保護(hù)性交并自然受孕時，此時HIV陰性女性有較高HIV感染風(fēng)險，使用PrEP能有效降低風(fēng)險，對妊娠率無不良影響。Vernazza等[9]于2007年首次通過對HIV單陽家庭使用PrEP和定時性交來進(jìn)行自然受孕并探究其妊娠率，53對夫妻在觀察期間共記錄了244例無保護(hù)的陰道性交事件，其中無人因感染HIV而發(fā)生血清轉(zhuǎn)化；自然受孕后妊娠率在第12次嘗試后達(dá)到75%的穩(wěn)定水平，遠(yuǎn)高于通過IUI后的妊娠率[13]。一項研究報告了英國首次使用暴露前預(yù)防受孕的數(shù)據(jù)，該項研究于2008年1月～2012年10月期間對32對HIV單陽家庭使用定時排卵性交(TOI)和PrEP，最終妊娠事件為10例，在整個用藥過程中，無因不良反應(yīng)而停藥和HIV感染發(fā)生，表明PrEP-C安全有效[10]。此外，我國也報告了類似研究。張勇等[11]篩選了15例具有妊娠期待的夫妻或性伴侶進(jìn)行研究，HIV陰性女性在發(fā)生無保護(hù)性交前24小時口服齊多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)和洛匹那韋/利托那韋(LPv/r)進(jìn)行預(yù)防，在第2次授精后停止用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠率為47%且無女性感染HIV。

在男陰女陽的HIV單陽家庭中，PrEP的有效性和安全性也得到證明。一項隨機(jī)安慰劑對照試驗結(jié)果表明，PrEP可預(yù)防單陽家庭中HIV陰性男性獲得HIV-1感染，而不會對其生育能力或HIV陽性女性的妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響，該試驗將2 962對HIV單陽家庭中的HIV陰性男性隨機(jī)分組，其中TDF組986例，TDF-FTC組1 013例，安慰劑組963例,隨訪期間共發(fā)生了583例妊娠事件，男性生殖能力未受PrEP用藥影響[12]。Heffron等[2]于2012年11月～2014年8月對來自于肯尼亞和烏干達(dá)的1 013對HIV單陽家庭開展了一項關(guān)于綜合提供PrEP和ART的開放標(biāo)簽試驗，結(jié)果顯示，82.9%的夫妻使用了PrEP和ART且未出現(xiàn)HIV血清學(xué)轉(zhuǎn)化；在隨訪期間，未感染HIV的女性總?cè)焉锫蕿?8.5/100人年，感染HIV的女性總?cè)焉锫蕿?8.7/100人年，兩者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

(2)妊娠期及哺乳期使用PrEP的安全性和有效性：有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期使用PrEP不會對女性妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。FEM-PrEP研究納入來自肯尼亞、南非和坦桑尼亞的2 120例HIV陰性女性，隨機(jī)分為TDF-FTC組1 062例和安慰劑組1 058例，TDF-FTC組女性在隨訪期間未出現(xiàn)妊娠相關(guān)的安全性問題[17]；Partners PrEP研究評估了圍產(chǎn)期女性使用PrEP的妊娠發(fā)生率和結(jié)局，該研究共納入了來自肯尼亞和烏干達(dá)的1 785例HIV單陽伴侶中HIV陰性女性，隨機(jī)分為每日口服TDF組(598例)、TDF-FTC組(566例)和安慰劑組(621例)進(jìn)行隨訪，在該研究中共431例妊娠，3組之間妊娠率、早產(chǎn)發(fā)生率、先天性異?；驄雰荷L發(fā)育情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明口服PrEP不會對妊娠、分娩結(jié)局產(chǎn)生不良反應(yīng)，支持具有感染HIV風(fēng)險的女性在妊娠期間進(jìn)行PrEP[18]。

此外，基于替諾福韋的PrEP方案在哺乳期女性及其嬰兒中使用的安全性已經(jīng)得到證實，Mofenson等[19]對感染和未感染HIV的女性在妊娠期或哺乳期間使用TDF的安全性相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，共納入26篇文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受和未接受TDF治療的女性在妊娠率、死產(chǎn)/流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒、出生缺陷、嬰兒(>14天)或產(chǎn)婦死亡率、嬰兒生長發(fā)育、骨骼發(fā)育和腎功能等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為探究使用TDF和FTC進(jìn)行PrEP是否會通過母乳喂養(yǎng)而對嬰兒造成影響，一項前瞻性短期開放標(biāo)記研究納入了來自南非的50例妊娠后1～24周、HIV陰性哺乳期女性，均口服TDF-FTC并進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替諾福韋和恩曲他濱的母乳估計劑量和由此產(chǎn)生的嬰兒血漿藥物濃度分別比各自建議的嬰兒治療劑量低12 500倍及>200倍，而替諾福韋在94%的嬰兒血漿樣本中未檢出，進(jìn)一步表明口服TDF-FTC對母乳喂養(yǎng)的女性及其嬰兒是安全的，支持哺乳期女性進(jìn)行PrEP[20]。

2.使用PrEP的方法與建議

對使用PrEP的HIV單陽家庭，在通過自然性交進(jìn)行受孕時需要對其提出減少HIV傳播風(fēng)險的指導(dǎo)建議[2,9,21]：(1)對HIV單陽家庭來說，陽性一方接受高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HARRT)且病毒載量達(dá)到持續(xù)抑制狀態(tài)是備孕的關(guān)鍵，HIV陽性一方接受HARRT超過6個月且病毒載量已控制的情況下(<40 copies/ml)，傳播HIV的風(fēng)險較低；(2)HIV陽性男性未達(dá)到病毒抑制而試圖自然受孕時，HIV陰性女性應(yīng)該在排卵期、無保護(hù)性交前后各服用TDF/FTC(或TDF+3TC)1個月來進(jìn)行暴露前和暴露后預(yù)防；(3)如果HIV陽性伴侶病毒載量檢測受限或不可及的情況下，建議進(jìn)行HARRT半年以上再進(jìn)行受孕；(4)HIV陰性伴侶腎功能正常，肌酐清除率>60 ml/min，無乙型肝炎病毒感染。

在男陽女陰的HIV單陽家庭中，不同研究對HIV陰性女性如何口服PrEP進(jìn)行自然受孕提出了不同方法：(1)HIV陰性女性使用兩劑TDF，在出現(xiàn)促黃體生成素(LH)峰值當(dāng)天早晨服用第一劑TDF，24小時后繼續(xù)服用第二劑TDF，并在服用第二劑TDF后的晚上進(jìn)行性交，每天測定尿液中的LH峰值[9]；(2)在無保護(hù)性交前24～32小時給予HIV陰性女性1～2劑特魯瓦達(dá)(TDF+FTC復(fù)合制劑)或TDF，性交后2小時內(nèi)再給予一劑，連續(xù)給藥不超過3天[10]；(3)HIV陰性女性在每個排卵周期授精2次，在無保護(hù)性交前24小時服用齊多夫定(300 mg，每日2次)+拉米夫定(300 mg，每日1次)+洛匹那韋/利托那韋(500 mg，每日2次)，第二次授精后24小時停止PrEP[11]。

二、HIV單陽家庭中PrEP的使用意愿

研究發(fā)現(xiàn)，HIV單陽家庭愿意選擇嘗試妊娠，其懷孕生育愿望超過了其對HIV傳播的恐懼和擔(dān)憂，PrEP使用意愿很高，但在單陽家庭中PrEP的知曉率卻較低[22-25]。Adilo等[22]對442例育齡HIV陽性患者進(jìn)行了一項橫斷面調(diào)查，超過一半的人表達(dá)了生育需求，其中男性、女性和兩性的生育意愿比例分別為60.8%、56.2%和54.6%。Joseph等[23]對南非具有HIV感染風(fēng)險的妊娠女性或產(chǎn)后女性進(jìn)行了深入訪談，發(fā)現(xiàn)大部分女性并不知曉PrEP，在介紹PrEP后其興趣很高，愿意在妊娠和哺乳期間使用PrEP以防止感染HIV，但對PrEP的有效性、妊娠或哺乳期間服用PrEP對嬰兒潛在影響的擔(dān)憂及病恥感限制了其對PrEP的使用意愿。為了解我國HIV單陽家庭的PrEP接受意愿及其影響因素，覃壽學(xué)等[24]于2013年6月～2016年11月采用整群隨機(jī)抽樣方法，調(diào)查了廣西526例HIV單陽家庭中的陰性女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于生育需求為目的，93.3%的女性愿意接受PrEP，不愿意接受PrEP的原因包括擔(dān)心藥物對胎兒不利、認(rèn)為短期無保護(hù)性行為感染風(fēng)險小及懷疑PrEP的效果。Mijiti等[25]于2009年11月～2010年12月對來自新疆3個城市的351例HIV單陽異性戀家庭中HIV陰性伴侶進(jìn)行了一項橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)只有2.8%聽說過PrEP，2人使用過PrEP；如果PrEP安全且有效，84.6%愿意使用PrEP，不愿意使用PrEP的原因包括個人認(rèn)為自身沒有感染HIV的風(fēng)險、擔(dān)心PrEP的安全性和懷疑PrEP的有效性。

三、總結(jié)

PrEP是一項重要的HIV預(yù)防策略，HIV單陽家庭通過使用PrEP能降低發(fā)生無保護(hù)性交時傳播HIV的風(fēng)險，從而避免陰性伴侶發(fā)生HIV感染。此外，臨床試驗數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)妊娠或哺乳期女性、男性使用PrEP會對妊娠結(jié)局或嬰兒產(chǎn)生任何損害，考慮到女性妊娠和產(chǎn)后高HIV發(fā)病率的各種危險因素，有效使用PrEP可幫助孕產(chǎn)婦減少HIV感染風(fēng)險，從而減少HIV母嬰垂直傳播[23]。因此，針對HIV單陽家庭，推薦使用PrEP、ART及生育篩查相結(jié)合的醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)，以滿足其生育需求。

目前，我國總體上對單陽家庭生育咨詢和干預(yù)服務(wù)能力尚有不足，難以提供規(guī)范化的生育咨詢與指導(dǎo)，對HIV單陽家庭從確診陽性到女方妊娠這一時段的干預(yù)仍處空白，尚無針對單陽家庭陰性一方的干預(yù)技術(shù)和服務(wù)模式[24,26]。然而，隨著HIV感染者壽命和生命質(zhì)量的提高，HIV單陽家庭生育需求也逐漸增加，迫切需要將關(guān)于生育意愿的討論納入HIV預(yù)防咨詢服務(wù)，為HIV單陽家庭提供和推廣更安全的受孕咨詢和服務(wù)，增加HIV單陽家庭中PrEP和ART的使用。HIV單陽家庭從確診HIV到女方妊娠這一過程中，醫(yī)療保健工作者應(yīng)根據(jù)其心理狀態(tài)和實際需求來提供相應(yīng)的干預(yù)和服務(wù)。實際上，當(dāng)性伴侶一方確診為HIV陽性患者時，對家庭精神打擊大，夫妻之間穩(wěn)定的關(guān)系受到影響，尚未考慮生育選擇的問題，在了解HIV并接受后，由于社會、朋友或家人對HIV的認(rèn)識和接受程度較低，夫妻難以依賴社區(qū)或家庭成員的社會支持[16]。即使家庭具有相關(guān)的需求，由于缺乏相關(guān)PrEP對生育支持的知識，大部分家庭出于擔(dān)憂、害怕，而放棄進(jìn)行備孕。此外，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)壓力是妊娠選擇的主要障礙，體外或人工授精費(fèi)用負(fù)擔(dān)大而無法普遍應(yīng)用，在介紹PrEP之后，大多數(shù)夫妻認(rèn)為PrEP是一種自然、接受性高和更容易負(fù)擔(dān)得起的輔助生殖技術(shù)[25]。因此，醫(yī)療保健工作者應(yīng)加大HIV和PrEP相關(guān)知識的宣傳力度，提高公眾對PrEP促進(jìn)安全受孕的認(rèn)識，減少大眾對HIV的污名化與歧視、增加單陽家庭生育需求的理解，有助于HIV單陽家庭關(guān)系正?；⒑椭C化，從而提高PrEP在單陽家庭中的知曉程度和接受度，滿足單陽家庭的生育需求。在服藥依從性方面，擔(dān)心PrEP藥物不良反應(yīng)、對療效的不確定或個人感知不具備HIV感染風(fēng)險的夫妻來說，堅持服藥具有挑戰(zhàn)性[24-25]，因此，在夫妻決定使用PrEP進(jìn)行自然受孕時，醫(yī)務(wù)工作者有必要向其介紹服藥依從性的重要性，講解ARV相關(guān)知識，提高個人對HIV感染風(fēng)險的認(rèn)知，減輕夫妻對PrEP用藥的擔(dān)憂及不確定感，以提高其PrEP使用依從性和使用效果，避免單陽家庭由于生育而導(dǎo)致HIV在配偶間發(fā)生性傳播和母嬰傳播。