張清華，閆呈新

山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像科，山東泰安271000

遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙又稱為神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能，指腦內(nèi)某一區(qū)域的局灶損傷引起興奮性傳出沖動(dòng)障礙，導(dǎo)致病灶的遠(yuǎn)隔區(qū)域的血流量、代謝、機(jī)能等發(fā)生變化，出現(xiàn)神經(jīng)機(jī)能過(guò)度興奮或抑制的現(xiàn)象，表現(xiàn)為與原發(fā)病灶不符的臨床癥狀和神經(jīng)定位體征，影像學(xué)上出現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位局部組織的血流量降低或代謝異常［1］。1980年 Baron等［2］應(yīng)用正電子發(fā)射斷層成像（PET）技術(shù)對(duì)單側(cè)幕上腦卒中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)小腦半球腦血流量（CBF）和腦氧代謝率（CMRO2）明顯降低，證實(shí)了單側(cè)慕上腦損傷后遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙的存在。遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙的主要分型有同側(cè)半球聯(lián)系不能、交叉性小腦功能聯(lián)系不能（CCD）、鏡像遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙等［3］。近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是腦功能性磁共振（MRI）成像的應(yīng)用，為腦損傷后遠(yuǎn)隔部位機(jī)能障礙的活體研究提供了簡(jiǎn)便、快捷的無(wú)創(chuàng)性手段，相關(guān)研究報(bào)道也逐漸增多?，F(xiàn)就腦出血后遠(yuǎn)隔部位機(jī)能障礙的發(fā)生機(jī)制及MRI相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 腦出血后遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙發(fā)生機(jī)制

腦出血后遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與遠(yuǎn)隔部位腦組織損傷、血流及代謝改變、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)傳導(dǎo)通路中斷以及卒中后全腦炎等有關(guān)。

1.1 遠(yuǎn)隔部位腦組織損傷 腦出血后凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活，在蛋白水解酶的誘導(dǎo)下血腦屏障被破壞［4-6］，同時(shí)血腫成分釋放鐵離子、血紅素、自由基、血漿蛋白等降解產(chǎn)物，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，使腦細(xì)胞壞死、腦血管通透性增加，降解產(chǎn)物可滲透到周?chē)X組織引起損傷。呂田明等［7］在構(gòu)建腦出血?jiǎng)游锬Ｐ驮囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)血腫遠(yuǎn)隔部位存在被標(biāo)記的紅細(xì)胞，提出“管涌現(xiàn)象”，即血腫及其周?chē)亩拘晕镔|(zhì)順著壓力差沿著神經(jīng)及血管周?chē)g隙到達(dá)病灶遠(yuǎn)端，造成遠(yuǎn)隔部位的腦組織損傷。

1.2 遠(yuǎn)隔部位血流及代謝改變 在腦出血急性期，顱內(nèi)壓迅速升高，反饋機(jī)制被激活，為保護(hù)腦組織不受損，腦局部灌注減低，引起繼發(fā)性腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，腦整體血流量以及代謝底物的輸送減少［8］。

1.3 遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元損傷 Shi等［9］構(gòu)建小鼠腦出血膠原酶模型研究遲發(fā)性認(rèn)知功能受損機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，腦出血小鼠同側(cè)海馬CA1神經(jīng)元遠(yuǎn)端樹(shù)突長(zhǎng)度顯著縮短，神經(jīng)元樹(shù)突棘密度降低，突觸可塑性降低。這種改變?cè)谕瑐?cè)及對(duì)側(cè)大腦半球也可以觀察到，證實(shí)了局部腦出血后遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)量減少，同時(shí)突觸數(shù)目減少、長(zhǎng)度縮短，神經(jīng)細(xì)胞之間的電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)的傳遞減弱，進(jìn)一步導(dǎo)致遠(yuǎn)隔部位功能障礙［10-11］。

1.4 神經(jīng)傳導(dǎo)通路中斷 根據(jù)遠(yuǎn)隔部位損傷定義可知，出血部位與受累遠(yuǎn)隔部位有一定的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)聯(lián)系。1850年，Augustus Waller首次描述了局部病變后與之有神經(jīng)纖維聯(lián)系的（如皮質(zhì)脊髓束）遠(yuǎn)端腦區(qū)神經(jīng)軸突和髓鞘破壞，即沃勒氏變性（WD），與彌散能力下降相關(guān)［12-13］。2005年Kim等［14］對(duì)22例大腦半球慢性腦卒中患者進(jìn)行了磁共振的彌散張量成像（DTI）和18F-FDG-PET研究，證實(shí)了CCD的發(fā)生與皮質(zhì)-橋腦-小腦通路的中斷有關(guān)。Mun等［15］分別測(cè)量腦出血灶同側(cè)及對(duì)側(cè)軀體感覺(jué)皮質(zhì)的誘發(fā)電位，發(fā)現(xiàn)腦出血后雙側(cè)軀體感覺(jué)皮質(zhì)的誘發(fā)電位振幅均降低，同時(shí)對(duì)腦出血實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組測(cè)量，進(jìn)一步證實(shí)了局部腦出血時(shí)對(duì)側(cè)未受傷的軀體感覺(jué)皮層發(fā)生電生理抑制是由胼胝體半球間連接介導(dǎo)的，解釋了鏡像遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙的發(fā)生是由于半球間聯(lián)系纖維通路胼胝體的中斷導(dǎo)致的。

1.5 卒中后全腦炎 腦卒中后神經(jīng)元細(xì)胞死亡和損傷相關(guān)分子模式等因子釋放，除腦損傷局灶性炎癥，全腦其他部位炎性因子的浸潤(rùn)激活，稱為全腦炎［16］。2019年Shi等［9］在小鼠腦出血膠原酶模型研究中發(fā)現(xiàn)，腦出血后5周，對(duì)側(cè)和同側(cè)大腦半球可觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞積聚、外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和活性氧生成，證實(shí)在遠(yuǎn)離受損區(qū)域的其他部位存在炎癥反應(yīng)。這種全腦性炎癥以神經(jīng)炎為特征，發(fā)生在遠(yuǎn)離原發(fā)損傷的地方，會(huì)產(chǎn)生慢性持續(xù)的臨床癥狀。

2 MRI技術(shù)在遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙應(yīng)用中的研究進(jìn)展

遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙一般采用PET和SPECT檢查技術(shù)，通過(guò)測(cè)量局部腦血流量、攝氧分?jǐn)?shù)及腦葡萄糖代謝率等的變化做出診斷。這兩種檢查對(duì)腦血流灌注和局部代謝變化較為敏感，被認(rèn)為是檢測(cè)血流灌注的“金標(biāo)準(zhǔn)”［17］。但這兩種成像方式成本高、費(fèi)用高、空間分辨率不高，而且具有輻射性等缺點(diǎn)，使其在臨床應(yīng)用上受到了一定的限制。隨著MRI成像技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用的普及，為遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙的研究提供了可靠的技術(shù)手段。

2.1 磁共振腦灌注（MRP）技術(shù) MRP技術(shù)主要采用外源性示蹤劑（最常見(jiàn)的是基于釓的靜脈造影劑），如動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)（DSC）；內(nèi)源性示蹤劑，如動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）；體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（IVIM）三種方法。三種方法能夠定量提供腦組織微循環(huán)信息、評(píng)價(jià)腦灌注情況、觀察幕上腦損傷后全腦血流的變化［18］。在遠(yuǎn)隔機(jī)能聯(lián)系不能的研究中，ASL的應(yīng)用研究相對(duì)較多，其余兩種成像方式在腦出血遠(yuǎn)隔障礙的研究中甚少。

2.1.1 動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注成像（DSCPWI） DSC-PWI使用以T2*為主的序列，利用順磁性對(duì)比劑能夠縮短局部磁場(chǎng)周?chē)M織的T2*時(shí)間的效應(yīng)，通過(guò)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線可以計(jì)算出多種反映灌注信息的相對(duì)定量參數(shù)。Sakoh等［20］對(duì)急性腦卒中的豬腦血流量進(jìn)行測(cè)量時(shí)，發(fā)現(xiàn)PWI與SPECT獲得的CBF值具有很好的一致性，認(rèn)為是檢測(cè)遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙的可靠方法。DSC-PWI雖無(wú)電離輻射，但需靜脈注射對(duì)比劑，有引發(fā)腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2 ASL ASL不需要注射對(duì)比劑就可以進(jìn)行局部腦組織血流量測(cè)定［19］，具有非侵襲性，并且可以重復(fù)測(cè)量腦灌注信息。有學(xué)者對(duì)32例志愿者行ASL及DSC檢查，分別測(cè)量腦組織血流灌注值發(fā)現(xiàn)兩者在評(píng)估腦血流量和血容量時(shí)具有較高一致性，可準(zhǔn)確評(píng)估腦灌注情況，與DSC圖像相比，ASL圖像磁敏感偽影明顯減少［21］。2015年Noguchi等［22］采用ASL-MRI檢測(cè)39例腦出血患者急性期和亞急性期雙側(cè)大腦、小腦半球和各腦葉腦血流值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞急性期對(duì)側(cè)小腦血流量均降低，符合CCD診斷。同時(shí)殼核出血患者的同側(cè)額葉及丘腦血流低灌注，丘腦出血患者同側(cè)豆?fàn)詈?、顳葉、頂葉血流低灌注，證實(shí)了腦出血患者的遠(yuǎn)隔部位功能異常，表明ASL-MRI對(duì)腦出血遠(yuǎn)隔部位血流灌注的敏感性。ASL的不足點(diǎn)是定量測(cè)量的參數(shù)單一且單個(gè)序列掃描時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，對(duì)病情危重及意識(shí)障礙腦出血患者而言不易堅(jiān)持。

2.1.3 IVIM IVIM是在擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）技術(shù)上發(fā)展起來(lái)的多b值DWI成像技術(shù)，可以在CO2和O2誘導(dǎo)血管擴(kuò)張或收縮后逐步監(jiān)測(cè)腦血流變化。通過(guò)統(tǒng)計(jì)微循環(huán)內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)與MRI信號(hào)之間的關(guān)系，將其量化為假性擴(kuò)散系數(shù)（D*）、真性擴(kuò)散系數(shù)（D）、灌注分?jǐn)?shù)（f）三種參數(shù)。2019年Wang等［23］對(duì)39例亞急性缺血性腦卒中患者行IVIM、ASL及SPECT掃描，結(jié)果顯示D*不對(duì)稱指數(shù)（AID*）與ASL及SPECT測(cè)量的CBF不對(duì)稱指數(shù)（AICBF）分別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性，表明CCD可以通過(guò)對(duì)側(cè)小腦的D*值較同側(cè)小腦的D*值降低來(lái)診斷。目前IVIM成像研究還存在許多不足如b值選取無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、腦實(shí)質(zhì)的f值有可能受腦脊液影響、年齡及腦血流量差異也會(huì)導(dǎo)致腦組織D*值改變等［24］。因此IVIM成像技術(shù)在腦出血CCD研究中的應(yīng)用有待提高。

2.2 擴(kuò)散加權(quán)成像/表觀彌散系數(shù)（DWI/ADC）DWI/ADC值是一種無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)腦組織內(nèi)水分子擴(kuò)散活動(dòng)的成像方法，將水分子運(yùn)動(dòng)與病理生理改變結(jié)合，可以評(píng)價(jià)微觀結(jié)構(gòu)的損傷并反映腦組織的灌注情況［25］。能早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位缺血性的損傷，對(duì)急性缺血性病變的識(shí)別具有較高的準(zhǔn)確性（靈敏度88%～100%，特異性95%～100%）、成像速度快、非侵入性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中已得到較廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，在遠(yuǎn)離血腫的腦出血患者中，DWI發(fā)現(xiàn)了11.1%～41%的彌散受限病變［26］。但DWI圖像通常主觀地評(píng)估區(qū)域信號(hào)的增加或減少，在定量的科學(xué)研究中較少應(yīng)用。ADC圖是重建表觀擴(kuò)散系數(shù)的圖像映射，對(duì)感興趣區(qū)域分析進(jìn)行客觀的數(shù)值評(píng)估，不僅可以定量和可重復(fù)地評(píng)估異常信號(hào)區(qū)域的擴(kuò)散變化，也可以評(píng)估正常信號(hào)區(qū)域的擴(kuò)散變化［27］。閆呈新等［28］運(yùn)用3D-ASL技術(shù)對(duì)42例幕上腦梗死伴有遠(yuǎn)隔小腦交叉性功能不全的患者進(jìn)行對(duì)側(cè)小腦血流量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ADC值和CBF值具有良好相關(guān)性，可早期定量地評(píng)估小腦半球低灌注程度，判定有無(wú)CCD的發(fā)生，是一種高效評(píng)價(jià)CCD現(xiàn)象的方法。

2.3 磁共振彌散張量擴(kuò)散技術(shù)（DTI） DTI利用組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散生成圖像，可以提供有關(guān)腦白質(zhì)損傷程度和結(jié)構(gòu)的信息，在預(yù)測(cè)腦腫瘤患者預(yù)后方面的作用已經(jīng)得到了廣泛的研究。通過(guò)分析圖像，可視化白質(zhì)纖維束，對(duì)局部腦損傷的繼發(fā)性損害程度進(jìn)行精確量化，常用指標(biāo)有平均擴(kuò)散系數(shù)、分?jǐn)?shù)各向異性（FA）、軸向擴(kuò)散系數(shù)和徑向擴(kuò)散系數(shù)［29］。其中FA值是評(píng)價(jià)皮層下神經(jīng)結(jié)構(gòu)完整性最有用的指標(biāo)之一。Yoshioka等［30］對(duì)基底節(jié)區(qū)腦出血患者在不同時(shí)間進(jìn)行遠(yuǎn)離血腫的大腦腳進(jìn)行FA值及ADC值測(cè)量，結(jié)果顯示FA值降低，且在2周后大腦腳出現(xiàn)了FA值降低所提示的神經(jīng)退行性變，且FA值與運(yùn)動(dòng)預(yù)后有相關(guān)性，肯定了DTI技術(shù)在早期判斷遠(yuǎn)隔部位損傷及預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值。Fan等［31］采用DTI檢測(cè)14只實(shí)驗(yàn)性腦出血大鼠對(duì)側(cè)和同側(cè)黑質(zhì)（SN）和椎體束（PY）的縱向變化，DTI最終顯示了腦出血后早期雙側(cè)SN和PY的變化，且同側(cè)參數(shù)的演變與組織學(xué)結(jié)果相關(guān)，這些結(jié)果支持在ICH的臨床中使用定量多參數(shù)DTI評(píng)估SN和PY損傷。DTI對(duì)于白質(zhì)纖維束的成像使纖維素完整性及走形可視化，同時(shí)提供定量參數(shù)。但目前DTI技術(shù)主要用于患者運(yùn)動(dòng)預(yù)后評(píng)估，而對(duì)于遠(yuǎn)隔部位損傷的評(píng)估預(yù)測(cè)臨床研究較少。

2.4 血氧水平依賴性腦功能（BOLD-CVR） BOLD效應(yīng)是基于神經(jīng)元功能活動(dòng)產(chǎn)生的含氧和脫氧血紅蛋白相對(duì)濃度變化導(dǎo)致局部磁場(chǎng)性質(zhì)變化，創(chuàng)建“功能性”T2加權(quán)圖像的原理。與ASL-MRI一樣都使用內(nèi)源性示蹤劑，是完全無(wú)創(chuàng)的，較容易獲得，與ASL相比有更高的信噪比和更高的時(shí)間分辨率。2018年Seb?k等［32］對(duì)25例腦卒中患者同時(shí)進(jìn)行BOLD-CVR和PET檢查。通過(guò)PET測(cè)定CCD患者腦不對(duì)稱指數(shù)，并與BOLD-CVR進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩者敏感性相似。因此BOLD-CVR可以用于遠(yuǎn)隔部位機(jī)能聯(lián)系不能的早期檢測(cè)。但是，BOLD效應(yīng)源于CBF、腦血容量（CBV）和耗氧量變化之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用，其信號(hào)本質(zhì)上是復(fù)合的，因此研究的結(jié)論本質(zhì)上主要是定性的［33］，在定量研究方面應(yīng)用較少。

2.5 磁共振波譜成像（MRS） MRS利用MRI現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物定量分析，得到人腦較明顯的頻譜波峰。如，N-乙酰天門(mén)冬氨酸（NAA）是神經(jīng)元的標(biāo)志物；膽堿（Cho）反應(yīng)細(xì)胞膜的更新?tīng)顟B(tài)，升高提示細(xì)胞更新加快；肌酸（Cr）降低代表代謝增加，增加代表代謝降低［34］。孫麗等［35］運(yùn)用多模態(tài)MRI對(duì)35例腦卒中后失語(yǔ)患者分析其語(yǔ)言功能區(qū)的血流量及代謝改變，發(fā)現(xiàn)病灶同側(cè)語(yǔ)言功能區(qū)NAA及Cho較對(duì)側(cè)降低，出現(xiàn)乳酸（Lac）峰，呈低灌注、低代謝狀態(tài)。MRS是一種檢測(cè)活體細(xì)胞代謝水平的非侵入性技術(shù)，能夠檢測(cè)人體組織器官代謝變化，但在研究腦出血后遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙方面應(yīng)用較少，缺乏特異性。

綜上所述，遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙是局部腦損傷后的繼發(fā)性損害，對(duì)患者功能恢復(fù)及預(yù)后有重要影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多種影像檢查均可證實(shí)遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙的存在，對(duì)遠(yuǎn)隔障礙的存在及預(yù)后單一MRI技術(shù)及參數(shù)較難提供完整線索，未來(lái)多模態(tài)MRI成像技術(shù)聯(lián)合的應(yīng)用將提高對(duì)該病的診斷，為臨床治療和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。