仉建國(guó)

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

先天性脊柱側(cè)凸是早發(fā)性脊柱側(cè)凸的一種常見類型，是由胚胎期脊柱發(fā)育異常所導(dǎo)致的一種常見的脊柱畸形。其病因尚不明確，發(fā)病早，在胚胎期或者出生后早期即可被發(fā)現(xiàn)，部分畸形嚴(yán)重，且呈進(jìn)展性，除了導(dǎo)致脊柱側(cè)后凸畸形之外，對(duì)患兒的胸廓以及肺的發(fā)育及功能影響大；其治療需要綜合考慮患者的年齡、生長(zhǎng)潛力以及畸形的類型、進(jìn)展?jié)摿Φ?。近年?lái)，其病因?qū)W的研究以及治療均有較大的進(jìn)展。本文將就其病因?qū)W以及診斷研究與治療現(xiàn)狀進(jìn)行介紹。

1 先天性脊柱側(cè)凸的病因?qū)W研究

先天性脊柱側(cè)凸（congenital scoliosis，CS）是胚胎時(shí)期脊椎發(fā)育異常引起脊柱生長(zhǎng)不平衡所致的早發(fā)性脊柱側(cè)凸，其特點(diǎn)為畸形重、進(jìn)展快、常合并其他器官畸形（如腎臟、心臟或椎管內(nèi)畸形）。先天性脊柱側(cè)凸的臨床分類包括脊椎形成障礙（Ⅰ型CS）、脊椎分節(jié)不全（Ⅱ型CS）或混合型（Ⅲ型CS）[1]。

先天性脊柱側(cè)凸通常為散發(fā)疾病，發(fā)生率為0.5‰～1‰[1]，其病因至今尚未明確。一項(xiàng)對(duì)87 個(gè)先天性脊柱側(cè)凸和早發(fā)特發(fā)性脊柱側(cè)凸的家系研究表明，脊柱側(cè)凸在家系中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很低[2]；在另一項(xiàng)對(duì)1250例先天性脊柱畸形患者的研究中，僅13例患者的一級(jí)或二級(jí)親屬有椎體發(fā)育缺陷[3]。因此，我們認(rèn)為先天性脊柱側(cè)凸可能是由多種因素引起的，包括遺傳因素與環(huán)境因素。

1.1 遺傳因素

在胚胎中，椎體發(fā)育受到如FGF、Wnt和Notch等各種信號(hào)通路的共同誘導(dǎo)調(diào)節(jié)[4]。其中，Notch通路中的部分基因，如MESP2、LFNG、HES7和JAG1，在正常的椎體發(fā)育與分節(jié)過(guò)程中起到關(guān)鍵調(diào)控作用，且上述基因的突變?cè)谙忍煨宰刁w畸形和脊柱側(cè)凸相關(guān)疾病中被報(bào)道，如脊柱發(fā)育不良（spondylocostal dys?ostosis，SCD）[5-7]和Alagille 綜合征[8]。另外，基于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）的關(guān)聯(lián)分析顯示，部分候選基因（如PAX1、DLL3和TBX6）的SNPs 與先天性脊柱側(cè)凸的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[9-12]。例如，對(duì)254 例中國(guó)漢族受試者（127 例先天性脊柱側(cè)凸患者和127 例健康對(duì)照）的基因分析發(fā)現(xiàn)，TBX6基因中的兩個(gè)SNPs（rs2289292 和rs3809624）與病情具有較高的相關(guān)性，提示TBX6可能在中國(guó)漢族人群先天性脊柱側(cè)凸的發(fā)生與發(fā)展中扮演重要角色[13]。

除候選基因的SNPs 外，拷貝數(shù)變異（copy num?ber variants，CNVs）也是先天性脊柱側(cè)凸的一大遺傳學(xué)病因。通過(guò)對(duì)167 例先天性脊柱側(cè)凸患者（161 例漢族患者和6 例其他民族患者）進(jìn)行遺傳學(xué)研究，我們發(fā)現(xiàn)12 例受試者攜帶16 號(hào)染色體短臂（16p11.2）缺失。在該缺失區(qū)段的所有基因中，TBX6作為調(diào)控體節(jié)發(fā)生的主要基因，被認(rèn)為是先天性脊柱側(cè)凸的驅(qū)動(dòng)基因。此外，對(duì)患者TBX6測(cè)序發(fā)現(xiàn)的大量無(wú)效突變進(jìn)一步證明TBX6基因與先天性脊柱側(cè)凸的高度相關(guān)性。然而，上述提及的雜合的TBX6短臂缺失或無(wú)效突變，并不足以引起疾病發(fā)生，只有同時(shí)出現(xiàn)反 式 的TBX6的 三 種SNPs（rs2289292、rs3809624、rs3809627）之一，才會(huì)導(dǎo)致先天性脊柱側(cè)凸的表型[14]。

除TBX6相關(guān)的16p11.2 缺失外，其他復(fù)發(fā)性CNVs 如17p11.2 缺失[15]、20p11缺失[16]和22q11.2 缺失[17]也與先天性脊柱側(cè)凸有關(guān)。然而，這些CNVs 的驅(qū)動(dòng)基因及其潛在的遺傳修飾物仍需利用基因組學(xué)方法進(jìn)一步研究。

1.2 環(huán)境因素

根據(jù)現(xiàn)有報(bào)道，已觀察到妊娠期間多種母體暴露因素與先天性脊柱側(cè)凸的發(fā)生有關(guān)，包括缺氧、酒精、維生素缺乏、抗驚厥藥物（如丙戊酸）、高熱、母體胰島素依賴型糖尿病和妊娠期糖尿病等[18]。其中，大多學(xué)者認(rèn)為缺氧是引起先天性脊柱側(cè)凸的主要因素，在小鼠模型中缺氧條件可抑制胚胎脊椎軟骨原基形成[19]，進(jìn)一步導(dǎo)致脊柱側(cè)凸。

2 先天性脊柱側(cè)凸的診斷

大多數(shù)先天性脊椎畸形都是在進(jìn)行常規(guī)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的。通常在胎兒發(fā)育20～28 周就可以探知畸形情況，但只有四分之一的畸形在出生后第一年內(nèi)即被診斷[20-22]。以先天性脊柱側(cè)凸為例，作為一種進(jìn)行性疾病，其進(jìn)展性與患者年齡、畸形類型與側(cè)凸發(fā)生位置等因素有關(guān)。當(dāng)該病尚未影響到患者生活質(zhì)量時(shí)，可能不易被發(fā)現(xiàn)診斷。因此，對(duì)疑似為先天性脊柱側(cè)凸的患者，臨床評(píng)估應(yīng)從產(chǎn)前和出生時(shí)期的綜合病史開始，且需考慮可能的并發(fā)綜合征，進(jìn)行徹底的臨床與影像學(xué)檢查，建立個(gè)體化的治療策略。目前，診斷的主要方式為體格檢查結(jié)合影像學(xué)檢查。

隨著測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，基因檢測(cè)也逐漸被應(yīng)用于先天性脊柱側(cè)凸的診斷中。我們對(duì)424 例中國(guó)漢族先天性脊柱側(cè)凸患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)TBX6相關(guān)的先天性脊柱側(cè)凸患者占9.7%（41/424），RYR1、MYH3等其他相關(guān)基因的致病突變患者占8.2%（35/424），CNV 患者占0.9%（4/424），總診斷率高達(dá)18.6%（79/424）[23]。隨著基因測(cè)序覆蓋度與準(zhǔn)確度的增加，聯(lián)合應(yīng)用CNV分析等方法，該病診斷率仍有望進(jìn)一步上升。

目前來(lái)看，單純地基于臨床評(píng)估很難提供明確的先天性脊柱側(cè)凸病因?qū)W分類依據(jù)或診斷方式，尤其是對(duì)于進(jìn)展性不一或伴有其他合并癥的復(fù)雜表型。從分子基礎(chǔ)的角度探索，如結(jié)合全外顯子組測(cè)序或全基因組測(cè)序進(jìn)行輔助診斷，排查疑似致病基因，不僅可能發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)基因或致病機(jī)制，而且有望將分子研究成果轉(zhuǎn)化為臨床指南、預(yù)測(cè)模型或精準(zhǔn)療法，從而為臨床管理和產(chǎn)前篩查提供有價(jià)值的信息。

3 先天性脊柱側(cè)凸的治療

先天性脊柱側(cè)凸表型多樣，不同類型的先天性脊柱側(cè)凸自然史以及預(yù)后均不同。在為先天性脊柱側(cè)凸患者選擇治療方案時(shí)，需要充分考慮患者的年齡、生長(zhǎng)潛力、畸形的類型以及預(yù)后等因素?？偟膩?lái)說(shuō)，先天性脊柱側(cè)凸的治療方式分為保守治療和手術(shù)治療兩大類。

3.1 保守治療

對(duì)于畸形輕、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低的先天性脊柱畸形，觀察是主要的保守治療手段。而對(duì)于畸形復(fù)雜、預(yù)后難以判斷的患者，也可以進(jìn)行隨訪觀察。對(duì)于發(fā)現(xiàn)時(shí)側(cè)凸已較重或觀察過(guò)程中進(jìn)展的先天性側(cè)凸，可采用石膏或支具治療來(lái)控制。近年來(lái)，有學(xué)者報(bào)道使用全身麻醉下系列石膏矯形治療早發(fā)性脊柱側(cè)凸取得較好的臨床療效[24]，但是有關(guān)系列石膏矯形在早發(fā)先天性脊柱側(cè)凸中的應(yīng)用報(bào)道較少。Demirkiran等[25]報(bào)道對(duì)11例早發(fā)先天性脊柱側(cè)凸患者使用系列石膏矯形進(jìn)行治療，平均矯形率為22%，10例患者矯正度數(shù)大于5°。Cao等[26]報(bào)道使用石膏矯形治療早發(fā)性先天性脊柱側(cè)凸患者，平均矯形率為20.5%，他們認(rèn)為對(duì)于部分患者，石膏矯形可用于推遲手術(shù)治療的年齡。全身麻醉下系列石膏的主要并發(fā)癥為皮膚壓傷、肺功能損害以及反復(fù)全身麻醉對(duì)患者發(fā)育的潛在影響等。支具很少用于先天性脊柱側(cè)凸的治療，其僅對(duì)少部分先天性側(cè)凸畸形可能有效，但其機(jī)制多為對(duì)代償畸形進(jìn)行控制和矯正；也可用于接受系列石膏治療患兒的殘留畸形的治療[27]。支具對(duì)于累及范圍短的角狀、僵硬畸形來(lái)說(shuō)是無(wú)效的。

3.2 手術(shù)治療

大多數(shù)先天性脊柱側(cè)凸畸形呈進(jìn)展性，需手術(shù)干預(yù)。目前用于治療先天性脊柱側(cè)凸的術(shù)式有很多種，選擇時(shí)需要考慮患者的年齡、畸形的類型以及自然史。目前常用的主要的手術(shù)方式可以分為4類：融合手術(shù)、非融合手術(shù)、融合與非融合混合技術(shù)以及生長(zhǎng)調(diào)節(jié)技術(shù)。

3.2.1 融合手術(shù)

包括原位融合術(shù)、半椎體切除短節(jié)段融合術(shù)以及對(duì)于復(fù)雜畸形的其他截骨矯形植骨融合術(shù)。

原位融合術(shù)是早期治療脊柱畸形的手術(shù)方法，由于融合范圍長(zhǎng)、矯形率有限，目前已經(jīng)很少采用。

半椎體畸形是最常見的先天性脊柱側(cè)凸類型。其中非嵌合的完全分節(jié)的半椎體擁有完整的生長(zhǎng)潛力，當(dāng)其位于下胸段、胸腰段時(shí)，進(jìn)展速度可達(dá)到每年2°～3.5°；當(dāng)合并對(duì)側(cè)分節(jié)障礙時(shí)，畸形年進(jìn)展速度可達(dá)到7°～14°，需要早期進(jìn)行手術(shù)干預(yù)[28]。半椎體切除術(shù)可以去除病因，早期通過(guò)短節(jié)段融合即可獲得滿意的矯形效果。半椎體切除術(shù)可通過(guò)分期或者一期前后路入路來(lái)完成，但前后路聯(lián)合手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大，尤其是前路經(jīng)胸或胸腹入路，入路相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，目前已經(jīng)較少采用[29-31]。隨著后路節(jié)段性固定技術(shù)，尤其是嬰幼兒椎弓根螺釘器械的出現(xiàn)和手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，脊柱后路手術(shù)得以迅速發(fā)展。但椎弓根螺釘固定對(duì)椎管發(fā)育的影響一直是脊柱外科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。我們團(tuán)隊(duì)[32]的研究顯示，在嬰幼兒中使用椎弓根螺釘會(huì)產(chǎn)生椎管形態(tài)的變化，但不會(huì)導(dǎo)致椎管狹窄。2002年，Ruf 和Harms 報(bào)道了使用后路一期半椎體治療21 例先天性脊柱側(cè)凸患者，側(cè)后凸畸形得到了良好的矯正[33]。后續(xù)多篇文獻(xiàn)就后路一期半椎體切除術(shù)進(jìn)行報(bào)道，側(cè)凸矯正率為66.7%～86.1%，后凸矯正率為51.4%～85.9%[34-37]。后路一期半椎體切除主要的并發(fā)癥為椎弓根螺釘?shù)乃蓜?dòng)移位、一過(guò)性的神經(jīng)根刺激以及在脊柱生長(zhǎng)過(guò)程中出現(xiàn)失代償?shù)?。為提高矢狀面矯形以及降低內(nèi)固定相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，我們團(tuán)隊(duì)提出在胸腰段及腰段半椎體切除術(shù)中采用鈦籠進(jìn)行前柱的支撐重建，取得了良好的療效，無(wú)一例內(nèi)固定并發(fā)癥發(fā)生[38]。半椎體切除術(shù)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果報(bào)道尚不多見[39]。

頸椎、頸胸段、腰骶段的半椎體有其獨(dú)特的特點(diǎn)。頸椎半椎體、頸胸段半椎體會(huì)導(dǎo)致骨性斜頸及患者面部發(fā)育不對(duì)稱，側(cè)后方的半椎體可導(dǎo)致側(cè)后凸畸形而導(dǎo)致神經(jīng)功能受損，且可導(dǎo)致胸段節(jié)段性代償畸形的出現(xiàn)，因此對(duì)該部位的半椎體畸形應(yīng)當(dāng)早期進(jìn)行手術(shù)，Wang 等[40]和Yu 等[41]分別就頸胸段半椎體以及頸椎半椎體的外科治療進(jìn)行報(bào)道，療效較好。而腰骶段的半椎體由于位于脊柱與骨盆的交界處，在導(dǎo)致原發(fā)畸形的同時(shí)，會(huì)導(dǎo)致近端腰椎出現(xiàn)明顯的代償畸形，出現(xiàn)軀干偏移以及腰痛等癥狀，影響患者功能，不及時(shí)的治療往往會(huì)導(dǎo)致對(duì)結(jié)構(gòu)性代償腰彎的融合，嚴(yán)重影響患者功能。我們團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了對(duì)腰骶段半椎體的外科治療，提出對(duì)該部位的半椎體，在早期手術(shù)時(shí)亦可通過(guò)充分的松解、短節(jié)段融合來(lái)獲得良好的矯形，矯正原發(fā)畸形的同時(shí)，避免了對(duì)腰段代償畸形的融合，保留了患者的功能[42]。

對(duì)嚴(yán)重僵硬的先天性脊柱側(cè)凸，若患者骨骼發(fā)育接近或者達(dá)到骨成熟，可考慮行截骨矯形融合術(shù)。而對(duì)于骨骼發(fā)育未成熟者，若畸形累及范圍短，可在截骨術(shù)后使用短節(jié)段融合；若畸形累及范圍長(zhǎng)，可在截骨完成后采用短節(jié)段融合，術(shù)后配合支具或者聯(lián)合生長(zhǎng)棒等非融合技術(shù)來(lái)治療[43,44]。

3.2.2 非融合手術(shù)

對(duì)于骨骼發(fā)育未成熟、累及范圍長(zhǎng)的畸形，早期融合會(huì)導(dǎo)致短軀干以及胸廓發(fā)育不良綜合征。對(duì)于此類患者需要采用非融合手術(shù)，獲得畸形矯正的同時(shí)，保留脊柱側(cè)的生長(zhǎng)潛力，保障患兒胸廓以及肺的發(fā)育。這些技術(shù)包括傳統(tǒng)生長(zhǎng)棒技術(shù)、磁控生長(zhǎng)棒技術(shù)（magnetically controlled growing rod，MCGR）、縱向可撐開人工鈦肋（vertical expandable prosthetic tita?nium rib，VEPTR）、Shilla 技術(shù)等，其中生長(zhǎng)棒的應(yīng)用最為廣泛[45]。

傳統(tǒng)生長(zhǎng)棒技術(shù)分為單棒技術(shù)和雙棒技術(shù)。與單棒技術(shù)相比，雙棒技術(shù)可以獲得更好的矯形、更高的脊柱生長(zhǎng)率，且并發(fā)癥發(fā)生率更低。有關(guān)生長(zhǎng)棒治療早發(fā)性脊柱側(cè)凸的療效、并發(fā)癥以及其他相關(guān)問(wèn)題已有多中心研究報(bào)道，提示其在獲得脊柱畸形矯正、控制的同時(shí)，在撐開治療的過(guò)程中可獲得脊柱持續(xù)增長(zhǎng)，促進(jìn)胸廓和肺的發(fā)育，避免胸廓發(fā)育不良綜合征的出現(xiàn)[46-49]。在生長(zhǎng)棒技術(shù)治療早發(fā)性脊柱側(cè)凸的文獻(xiàn)中，主要為特發(fā)性、綜合征性或者神經(jīng)肌肉型脊柱側(cè)凸，先天性脊柱側(cè)凸的病例很少[50]。我們團(tuán)隊(duì)在2012 年報(bào)道應(yīng)用雙生長(zhǎng)棒技術(shù)治療30 例先天性脊柱側(cè)凸的臨床效果，發(fā)現(xiàn)雙生長(zhǎng)棒技術(shù)對(duì)早發(fā)先天性脊柱側(cè)凸可取得與其他畸形相似的效果[51]。

與傳統(tǒng)生長(zhǎng)棒相比，MCGR可減少麻醉和手術(shù)次數(shù)，獲得相似的臨床效果[52-54]。胸廓擴(kuò)大成形術(shù)聯(lián)合VEPTR 技術(shù)治療早發(fā)先天性脊柱側(cè)凸，可增高患兒胸廓高度、增大胸腔容積、對(duì)脊柱畸形有一定矯正的同時(shí)保留了脊柱的生長(zhǎng)潛力，但并發(fā)癥的發(fā)生率較高，并可導(dǎo)致胸廓僵硬[55-57]。

3.2.3 融合與非融合混合技術(shù)（hybrid technique）

在治療累及范圍長(zhǎng)、嚴(yán)重的早發(fā)性先天性脊柱側(cè)凸時(shí)，傳統(tǒng)雙生長(zhǎng)棒面臨一些挑戰(zhàn)，包括主彎矯正率低、頂椎區(qū)殘留畸形重、無(wú)法處理矢狀面的后凸畸形、不對(duì)稱生長(zhǎng)力巨大易導(dǎo)致內(nèi)固定失敗等。針對(duì)這些問(wèn)題，我們團(tuán)隊(duì)首次提出了截骨短節(jié)段融合聯(lián)合雙生長(zhǎng)棒的混合技術(shù)，該技術(shù)主要適用于以下畸形：嚴(yán)重、僵硬畸形，頂椎偏距大且頂椎區(qū)存在巨大不對(duì)稱生長(zhǎng)潛力；伴有頭側(cè)或者尾側(cè)長(zhǎng)范圍的結(jié)構(gòu)性代償彎的嚴(yán)重僵硬畸形；伴有短而銳的后凸的累及范圍長(zhǎng)的脊柱側(cè)凸畸形。該術(shù)式可通過(guò)一期或者分期手術(shù)來(lái)完成。截骨術(shù)可大幅提高頂椎區(qū)的矯形，改善胸廓畸形以及肺容積，并可幫助消除巨大的不對(duì)稱生長(zhǎng)潛力，減少內(nèi)固定物所承受的異常應(yīng)力以及生長(zhǎng)棒內(nèi)固定相關(guān)并發(fā)癥。除此之外，截骨水平上下的短節(jié)段融合可獲得確切的生長(zhǎng)阻滯，而對(duì)脊柱的生長(zhǎng)能力影響很小。但由于需要脊柱截骨，手術(shù)難度較高，可能出現(xiàn)截骨相關(guān)的神經(jīng)并發(fā)癥。

我們首次報(bào)道了7 例患者，平均初次手術(shù)年齡5.9歲，平均每例患者經(jīng)歷5.3次撐開術(shù)。冠狀面主彎度數(shù)術(shù)前81.4°，術(shù)后30.1°，末次隨訪時(shí)41.0°。T1-S1年增長(zhǎng)率為每年1.23 cm。術(shù)前SAL 為0.87，術(shù)后改善至0.95，末次隨訪時(shí)為0.96，截止最近一次隨訪，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生[58]。此后有其他學(xué)者也就該混合技術(shù)進(jìn)行了報(bào)道[59]。

另外，Bekmez和Demirkiran報(bào)道了采用凸側(cè)骨骺阻滯的方法部分消除頂椎區(qū)不對(duì)稱生長(zhǎng)潛力，之后使用生長(zhǎng)棒對(duì)整體脊柱畸形進(jìn)行控制。研究結(jié)果顯示，采用這種融合與非融合技術(shù)在允許脊柱生長(zhǎng)的同時(shí)獲得對(duì)畸形的控制，但其初次手術(shù)矯形率低，內(nèi)固定相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，在11 例患者中8 例發(fā)生內(nèi)固定相關(guān)并發(fā)癥[60,61]。

3.2.4 生長(zhǎng)調(diào)節(jié)技術(shù)

用于治療先天性脊柱側(cè)凸的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)技術(shù)主要為骨骺阻滯術(shù)。骨骺阻滯術(shù)是通過(guò)凸側(cè)融合來(lái)抑制凸側(cè)的生長(zhǎng)而允許凹側(cè)的繼續(xù)生長(zhǎng)以矯正畸形?？赏ㄟ^(guò)前后路凸側(cè)骨骺阻滯來(lái)治療先天性脊柱側(cè)凸，也可通過(guò)單純前路或后路骨骼阻滯來(lái)矯正先天性脊柱前凸或后凸。主要適用于年齡小于5歲、畸形較輕但進(jìn)行性發(fā)展、畸形累及范圍≤4 個(gè)節(jié)段且凹側(cè)具有充分的生長(zhǎng)潛能。若適應(yīng)證選擇恰當(dāng)，可獲得比較好的治療效果。

4 總結(jié)

先天性脊柱側(cè)凸目前病因尚不明確，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素和環(huán)境因素均在先天性脊柱側(cè)凸畸形的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用，且伴發(fā)其他系統(tǒng)畸形的概率高?；驒z測(cè)對(duì)診斷、鑒別診斷、預(yù)后有重要意義。觀察對(duì)于先天性脊柱側(cè)凸進(jìn)展的判斷很重要。盡管系列石膏以及支具可幫助延緩手術(shù)時(shí)機(jī)，但大多數(shù)先天性脊柱側(cè)凸畸形需要手術(shù)干預(yù)。手術(shù)方式和時(shí)機(jī)的選擇需要綜合考慮患者的年齡、畸形的部位類型、累及的范圍和嚴(yán)重程度。