劉建軍 蔡 文 王天齊 劉金豪 鄭萍萍 鄧大同

性腺功能減退是下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸中任一水平的功能紊亂導(dǎo)致的臨床癥狀[1]。原發(fā)性性腺功能減退時(shí)，由于性腺功能障礙，性腺激素（如：睪酮、雌二醇等）水平減少，在HPG軸反饋回路的調(diào)節(jié)下，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）和垂體分泌促性腺激素增多，促性腺激素包括黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），造成血清性腺激素水平低下，而促性腺激素水平升高。而在繼發(fā)性性腺功能減退時(shí)，血清促性腺激素和性腺激素水平均低于生理水平。而這些HPG軸激素的受體，在整個(gè)大腦中均有表達(dá)，特別是在邊緣系統(tǒng)。這些激素能夠通過(guò)受體發(fā)出信號(hào)，對(duì)大腦的生長(zhǎng)發(fā)育、維持和正常功能，以及退化起著至關(guān)重要的作用。所以性腺功能減退時(shí)，HPG軸激素水平的變化，可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的影響[2]。本文主要介紹性激素對(duì)認(rèn)知功能的作用，以及部分類型性腺功能減退患者的認(rèn)知特征。

1 雌激素對(duì)認(rèn)知功能的作用

1.1 雌激素可以促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶，參與調(diào)節(jié)突觸可塑性 雌性小鼠全身或背側(cè)海馬注射17β-雌二醇和雌激素α受體（ERα）激動(dòng)劑可以促進(jìn)社會(huì)認(rèn)知、物體識(shí)別和物體定位任務(wù)的表現(xiàn)，而全身或背側(cè)海馬雌激素β受體（ERβ）激活只能促進(jìn)空間學(xué)習(xí)。此外，17β-雌二醇、ERα和G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體（GPER）激動(dòng)劑還可以增加海馬CA1區(qū)樹(shù)突棘的密度[3]。選擇性的ERβ激動(dòng)劑能增加CA1錐體細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞的樹(shù)突棘分支，增加了體內(nèi)關(guān)鍵的突觸蛋白，包括PSD-95、突觸素和AMPA受體亞基GluR1，增強(qiáng)突觸強(qiáng)度，促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）[4]。LTP是由興奮性傳入的短暫高頻刺激引起的突觸強(qiáng)度持續(xù)增強(qiáng)，被普遍視為構(gòu)成學(xué)習(xí)與記憶基礎(chǔ)的主要分子機(jī)制之一[5]。因此，調(diào)節(jié)LTP可能是雌激素促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的作用機(jī)制之一。

1.2 雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用 細(xì)胞培養(yǎng)和大腦切片研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺2A亞型受體（5-HT2AR）激活顯著地減少了β淀粉樣蛋白（Aβ）的合成，而Aβ是淀粉樣蛋白斑塊主要的組成成分，淀粉樣蛋白斑塊被認(rèn)為在阿爾茨海默癥（AD）的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用[6]。AD大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇和黃體酮處理能夠上調(diào)5-HT2AR表達(dá)水平，改善膽堿能缺陷、抑制細(xì)胞凋亡信號(hào)和星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，起到神經(jīng)保護(hù)作用[7]。因此激素治療也許能夠改善認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性疾病。

2 雄激素對(duì)認(rèn)知功能的作用

2.1 雄激素促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶 雄激素在體內(nèi)通過(guò)兩種途徑促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶。一是睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇發(fā)揮學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)作用，睪酮在腦中，可經(jīng)芳香化酶酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雌二醇，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶，影響中縫背核中SERT mRNA和5-HT2AR mRNA的含量，起到神經(jīng)保護(hù)作用[6]。二是睪酮通過(guò)雄激素受體途徑發(fā)揮作用，睪酮在腦中能在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，而雙氫睪酮具有更強(qiáng)的雄激素親和力，睪酮與雙氫睪酮能共同通過(guò)雄激素通路發(fā)揮作用。在雄性小鼠中開(kāi)展的研究證實(shí)，雄激素和背側(cè)海馬合成的雌二醇共同調(diào)節(jié)依賴海馬的記憶鞏固[8]。

2.2 雄激素調(diào)節(jié)突觸可塑性及神經(jīng)保護(hù)作用 在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，睪酮能通過(guò)經(jīng)典作用，即激活MAPK/ERK信號(hào)通路起到神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)元存活；也能通過(guò)膜雄激素受體途徑，即G蛋白偶聯(lián)受體途徑，起到促進(jìn)神經(jīng)形成和突觸可塑性的快速作用[9]。

睪酮能通過(guò)雌激素和雄激素通路來(lái)調(diào)節(jié)Aβ的病理變化，睪酮可以改變淀粉樣前體蛋白的加工過(guò)程，以及促進(jìn)Aβ降解酶腦啡肽酶表達(dá)增加，減少Aβ沉積，且主要通過(guò)雌激素通路來(lái)調(diào)節(jié)微管相關(guān)蛋白tau過(guò)度磷酸化，減少tau的磷酸化，這可能解釋了老年男性中低水平睪酮和增高的AD風(fēng)險(xiǎn)間的聯(lián)系[10]。

3 女性性腺功能減退

3.1 Turner綜合征的認(rèn)知特征 Turner綜合征（TS）是一種人類遺傳病，涉及女性一條X染色體全部或部分缺乏，或者染色體結(jié)構(gòu)的異常[11]。表現(xiàn)為卵巢功能衰竭、身材矮小等身體特征，認(rèn)知方面一般表現(xiàn)為語(yǔ)言功能正常，視覺(jué)空間能力、注意力、工作記憶和空間依賴性執(zhí)行功能受損[12]。神經(jīng)認(rèn)知方面的缺陷可能是遺傳畸變和激素不足之間復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的結(jié)果?；加蠺S的女孩在進(jìn)行雌激素替代治療后，空間介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)功能和語(yǔ)言記憶能力有所改善，而特征性的視覺(jué)空間缺陷并沒(méi)有改善。這表明部分認(rèn)知缺陷是雌激素反應(yīng)性的，而另一些認(rèn)知缺陷是雌激素非依賴性的[13-14]。性腺功能減退的青春期TS患者眶額葉變化異常，與病人社會(huì)認(rèn)知受損有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了雌性激素在這一區(qū)域和社會(huì)認(rèn)知的重要作用[15]。

3.2 GnRH激動(dòng)劑誘導(dǎo)卵巢抑制的認(rèn)知表現(xiàn) 在管理許多婦科疾病時(shí)，GnRH激動(dòng)劑（GnRHa）是一種有效的治療措施，它能使卵巢激素產(chǎn)生急性降低，導(dǎo)致“假性”更年期。在17名健康絕經(jīng)前年輕女性參與的研究中，參與者接受了8周的GnRHa處理，影像學(xué)研究結(jié)果表明，一些女性接受GnRHa治療和急性卵巢激素抑制（如手術(shù)絕經(jīng)和產(chǎn)后）后出現(xiàn)的記憶障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，可能涉及視覺(jué)工作記憶任務(wù)中相關(guān)腦區(qū)激活的減弱[16]。有研究表明，在GnRHa誘導(dǎo)“假性”絕經(jīng)后，毒蕈堿受體阻滯在整體記憶表現(xiàn)上表現(xiàn)為更顯著的行為缺陷。因此卵巢激素抑制和膽堿耗竭在額顳區(qū)間的相互作用，可能是卵巢功能急性喪失對(duì)記憶影響的機(jī)制之一，可能為解釋卵巢切除后婦女認(rèn)知功能下降和AD風(fēng)險(xiǎn)增加提供了一個(gè)有用的模型[17]。然而，也有研究報(bào)道，在GnRHa處理時(shí)，性腺激素的短期變化對(duì)年輕健康女性的認(rèn)知能力影響有限[18]。

3.3 更年期綜合征的認(rèn)知表現(xiàn) 女性更年期綜合征是指女性在絕經(jīng)前后，由于性激素含量的減少導(dǎo)致的一系列精神及軀體表現(xiàn)。在更年期過(guò)渡期間，許多女性抱怨記憶力問(wèn)題，例如言語(yǔ)困難和健忘，因此更年期激素的變化可能是認(rèn)知變化的原因[19]。最近的一項(xiàng)研究表明內(nèi)源性水平范圍內(nèi)的雌二醇與絕經(jīng)后中年婦女更好的語(yǔ)義記憶相關(guān)，中年期相對(duì)過(guò)量的雄激素與語(yǔ)義記憶和語(yǔ)言情景記憶任務(wù)的表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，在老年婦女中，相對(duì)較高的睪丸激素也與較差的認(rèn)知結(jié)果有關(guān)[20]。

4 男性性腺功能減退

4.1 Klinefelter綜合征的認(rèn)知相關(guān)性 Klinefelter綜合征（KS，又稱先天性睪丸發(fā)育不全綜合征）是一種相對(duì)常見(jiàn)的三體型性染色體疾?。?7，XXY）。有研究者研究了年齡在16-61歲的染色體核型為（47，XXY）的KS成年患者的神經(jīng)心理狀況，報(bào)道了與對(duì)照組相比，他們?cè)谡Z(yǔ)言技能、語(yǔ)言和非語(yǔ)言執(zhí)行能力以及運(yùn)動(dòng)靈活性方面的得分明顯較低[21]。腦MRI顯示，KS患者小腦半球側(cè)位縮小，腦室體積顯著增大。而腦室容積的增加與語(yǔ)言技能和學(xué)習(xí)能力相關(guān)的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。此外，對(duì)于慣用右手的人來(lái)說(shuō)，KS患者的左顳葉體積比對(duì)照組明顯縮小，這一優(yōu)勢(shì)大腦半球的區(qū)域?qū)τ谡Z(yǔ)言理解能力是非常重要的[22]。

4.2 雄激素剝奪治療對(duì)認(rèn)知的影響 前列腺癌是男性最常見(jiàn)的癌癥，雄激素剝奪治療（ADT）是一種常用的治療方法。然而，雄激素缺乏的副作用可能包括認(rèn)知改變或癡呆的發(fā)病[23]。ADT治療引起的認(rèn)知變化包括注意力集中、信息處理、視覺(jué)空間功能、記憶和執(zhí)行功能等方面的困難。一些研究發(fā)現(xiàn)提示男性接受ADT治療后，診斷為AD的可能性增至2到3倍，雖然不是所有研究支持ADT和AD之間存在聯(lián)系，但是ADT和AD之間存在可能的關(guān)聯(lián)[24]。大腦淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥的主要神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)，由β淀粉樣蛋白構(gòu)成。β淀粉樣蛋白受多種ADT副作用的影響，也受GnRH激動(dòng)劑和睪酮缺失的影響[25]。ADT會(huì)降低睪酮和雌二醇的水平，在AD動(dòng)物模型和人類中都顯示出改變血清和大腦淀粉樣蛋白水平的作用[26]。

4.3 遲發(fā)性性腺功能減退 男性體內(nèi)睪酮水平會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而減低，其中一小部分中老年男性會(huì)發(fā)生遲發(fā)性性腺功能減退（又稱中老年男性部分性雄激素缺乏癥），表現(xiàn)為低睪酮水平伴隨性功能、體格和心理方面的癥狀。相比于性腺功能減退，遲發(fā)性性腺功能減退患者睪酮水平的降低通常是輕微的[27]。而低睪酮水平與較差的認(rèn)識(shí)相關(guān)，特別是視覺(jué)空間認(rèn)知，并且低水平的睪酮與AD風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，因此遲發(fā)性性腺功能減退患者可能存在認(rèn)知功能的下降[28]。認(rèn)知功能水平隨著年齡增長(zhǎng)而下降，也往往歸因于遲發(fā)性性腺功能減退[29]。

5 小結(jié)與展望

性腺功能減退過(guò)程中，不僅生殖功能會(huì)受到影響，認(rèn)知功能也會(huì)受到一定影響。性腺功能減退時(shí)，性激素水平會(huì)顯著低于生理水平，而性激素對(duì)大腦的生長(zhǎng)發(fā)育、維持和正常功能，以及退化起著至關(guān)重要的作用。性激素能夠促進(jìn)神經(jīng)生成和調(diào)節(jié)突觸可塑性，起到神經(jīng)保護(hù)作用，還能增加5-HT2AR的表達(dá)水平。此外，性激素能夠減少AD病理變化，減少Aβ沉積和tau磷酸化，這表明了性激素對(duì)神經(jīng)退行性疾病的作用。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，性激素表現(xiàn)出對(duì)認(rèn)知功能的促進(jìn)作用，但是臨床研究中，性激素對(duì)認(rèn)知功能作用的研究結(jié)果并不一致，仍有待進(jìn)一步研究。HPG軸的其它激素，如促性腺激素等，也可能參與到對(duì)認(rèn)知功能的作用中。