蔣 青，張 雨

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與成人重建外科，國家骨科與運(yùn)動(dòng)康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，南京 210008)

新時(shí)期的我國社會環(huán)境下，全民健康、全民運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)出尤為繁榮的景象，這得益于政府的倡導(dǎo)和基礎(chǔ)設(shè)施的同步搭建。新的運(yùn)動(dòng)熱潮的到來，同時(shí)也帶來了新的運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，健康運(yùn)動(dòng)知識的儲備并沒有為運(yùn)動(dòng)健康做好準(zhǔn)備，運(yùn)動(dòng)意外損害事件頻頻出現(xiàn)，涉及人群也更為廣泛。在全面建成小康社會和新的經(jīng)濟(jì)建設(shè)環(huán)境下，意外損害的治療受到多方面因素的影響，如患者年齡、職業(yè)、醫(yī)療資源、周圍社會環(huán)境等，傳統(tǒng)的治療方案可能很難滿足個(gè)性化的需求，被動(dòng)等待自愈或需要付出較大代價(jià)的開放手術(shù)治療已不再是當(dāng)今康復(fù)觀念所能接受的，積極主動(dòng)實(shí)現(xiàn)更快、更好的組織再生與修復(fù)，恢復(fù)全部的生理功能才是人們所期待的。處在信息化時(shí)代，各個(gè)學(xué)科相互交融碰撞，生物醫(yī)學(xué)在其他學(xué)科的技術(shù)支持下獲得了較快的發(fā)展，損傷組織的完整修復(fù)與再生在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中均已獲得了滿意的成效，為主動(dòng)康復(fù)帶來了曙光，同時(shí)也遇到了新的挑戰(zhàn)。本文就新時(shí)期、新環(huán)境的運(yùn)動(dòng)損傷特點(diǎn)及最具希望和期待的細(xì)胞生物治療做簡要論述，為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)再生與修復(fù)領(lǐng)域提出一些思考。

1 新時(shí)期、新環(huán)境下運(yùn)動(dòng)損傷的特點(diǎn)

在“健康中國2030”戰(zhàn)略理念引領(lǐng)下，人們的健康意識逐漸增強(qiáng)，更加積極、主動(dòng)地參與健康運(yùn)動(dòng)，使得近年來我國健康運(yùn)動(dòng)事業(yè)迅速發(fā)展。但是，“運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)”系統(tǒng)性理論研究的缺失，健康運(yùn)動(dòng)知識的普及教育滯后，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)過程中的意外損傷事件層出不窮，一定程度上，健康運(yùn)動(dòng)把人們帶入了健康風(fēng)險(xiǎn)之中，運(yùn)動(dòng)損傷性疾病也不再是運(yùn)動(dòng)員的專屬名詞，新時(shí)期、新環(huán)境下的運(yùn)動(dòng)損傷性疾病呈現(xiàn)出了新的特征。首先，健康運(yùn)動(dòng)涉及的年齡段更加寬泛，全國有4.1億20～70歲以上的城鄉(xiāng)居民參與過體育鍛煉，其中約50%的20～29歲的城鄉(xiāng)居民愿意參與到體育鍛煉當(dāng)中，在所有人群中占比最高，另外，70歲以上的居民參加率也明顯上升[1]。其次，損傷疾病也更為多樣，涉及組織包括肌肉、肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)軟骨、半月板，甚至還有骨折，損傷可累及單一組織，但以多發(fā)傷為主，受傷機(jī)制較為復(fù)雜，例如，超過80%的前交叉韌帶損傷患者合并不同程度的膝關(guān)節(jié)半月板損傷，幾乎所有患者均伴有股骨內(nèi)髁軟骨下骨髓水腫[2]；在膝關(guān)節(jié)急性損傷中，多個(gè)韌帶損傷約占1/3[3]。第三，運(yùn)動(dòng)損傷的治療策略變異性較大，不同年齡段患者的同一種損傷，或者同一年齡段不同損傷性疾病，或者相同年齡段相同疾病但因患者對康復(fù)水平的要求不同等原因而導(dǎo)致治療策略不同，例如普通人群與專業(yè)運(yùn)動(dòng)員對同一損傷性疾病在康復(fù)時(shí)間、康復(fù)達(dá)到水平上的要求不同，職業(yè)運(yùn)動(dòng)員需要以最小的代價(jià)獲得最快、最高水平的康復(fù)，以保障職業(yè)生涯順利進(jìn)行。

2 健康理念的更迭對運(yùn)動(dòng)損傷治療的影響

在全面建成小康社會后，生活水平的普遍提高為人民群眾積極參與到健康運(yùn)動(dòng)中提供了經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)和物質(zhì)條件，人們有了更多的時(shí)間投入健康運(yùn)動(dòng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年中國健身市場總量達(dá)1 400億元，且每年以近30%的增長率逐年上升[4]。同時(shí)，隨著健康運(yùn)動(dòng)商業(yè)化市場規(guī)模的擴(kuò)大，媒體輿論的導(dǎo)向，健康運(yùn)動(dòng)趨向于向健美健身方向發(fā)展。健美健身不同于普通運(yùn)動(dòng)，其主要通過力量、速度、耐力、靈敏和柔韌，超負(fù)荷、超補(bǔ)償，實(shí)現(xiàn)肌肉的強(qiáng)壯和體形的勻稱，這在年輕群體里最為突出。但是，這些訓(xùn)練方法使用不當(dāng)或過度訓(xùn)練均會更容易導(dǎo)致肌肉拉傷、韌帶撕裂、腰椎間盤突出或椎體滑脫，甚至撕脫性骨折等運(yùn)動(dòng)損傷[5-6]。

3 醫(yī)療技術(shù)變革帶動(dòng)下運(yùn)動(dòng)損傷治療的革新

隨著新時(shí)期運(yùn)動(dòng)損傷呈現(xiàn)的新特點(diǎn)，以及運(yùn)動(dòng)損傷治療理念的更迭，人們對運(yùn)動(dòng)損傷的治療策略提出了個(gè)性化的需求。運(yùn)動(dòng)損傷治療的常規(guī)方法包括物理、化學(xué)藥物或外科手術(shù)治療[7-10]，物理治療包括制動(dòng)、冷療、熱療、消腫及微能量治療(如超聲波、紅外線、磁療等)，化學(xué)藥物治療主要以非甾體類消炎止痛等對癥治療為主，其目的是降低進(jìn)一步損害加重，緩解不適癥狀，為機(jī)體自我修復(fù)提供一個(gè)良好的內(nèi)在和外在環(huán)境，最終的修復(fù)效果根據(jù)損傷的嚴(yán)重程度而不同，結(jié)局也有很大的不確定性。如果損傷較重，可能需要外科手術(shù)干預(yù)才能恢復(fù)損傷組織的結(jié)構(gòu)連續(xù)性和完整性，以使治療結(jié)局獲得更大程度的保障。早期的手術(shù)干預(yù)以開放為主，如切開膝關(guān)節(jié)進(jìn)行半月板損傷的縫合、前交叉韌帶的重建、打開肩關(guān)節(jié)修復(fù)撕裂的肩袖等[11-13]，但是，開放性手術(shù)在恢復(fù)損傷組織結(jié)構(gòu)完整性的同時(shí)也帶來了新的創(chuàng)傷，患者術(shù)后康復(fù)較慢，術(shù)后并發(fā)癥較多，如切口感染、關(guān)節(jié)粘連而活動(dòng)受限等，使最終治療效果大打折扣，患者滿意率下降。在其他學(xué)科的發(fā)展驅(qū)動(dòng)下，關(guān)節(jié)鏡技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，拉開了微創(chuàng)外科的帷幕。關(guān)節(jié)鏡在韌帶的修復(fù)、重建，關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，關(guān)節(jié)內(nèi)骨折的固定等具有明顯的優(yōu)勢，手術(shù)操作創(chuàng)傷小，治療更加精細(xì)，恢復(fù)快，患者滿意度高[14-16]。特別是對于運(yùn)動(dòng)員人群及骨骺未閉的青少年患者，關(guān)節(jié)鏡技術(shù)的優(yōu)勢更為突出，創(chuàng)傷小可避免破壞骨骺，運(yùn)動(dòng)員術(shù)后康復(fù)快，能夠更快地回歸訓(xùn)練，這對運(yùn)動(dòng)員的職業(yè)生涯是至關(guān)重要的[17]。

不論是物理、化學(xué)或是開放和微創(chuàng)外科治療手段，其治療機(jī)制仍舊是輔助機(jī)體更好地實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)，屬于被動(dòng)的修復(fù)，而非主動(dòng)實(shí)現(xiàn)損傷組織的再生與修復(fù)。隨著細(xì)胞、分子生物科學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，人們對機(jī)體的再生與修復(fù)機(jī)制的深入挖掘，依附于細(xì)胞、分子活性物質(zhì)的再生醫(yī)學(xué)蓬勃發(fā)展，并獲得了可喜進(jìn)步。在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，再生醫(yī)學(xué)解決了許多傳統(tǒng)臨床手段所難以克服的難題，如關(guān)節(jié)軟骨的再生、半月板的再生、肌腱或韌帶的修復(fù)及腱骨愈合等[18-20]。再生醫(yī)學(xué)的組成要素主要包括種子細(xì)胞、細(xì)胞因子及生物材料三大部分，再生醫(yī)學(xué)的目的是利于其中一部分或?qū)撞糠致?lián)合對損傷組織進(jìn)行完整修復(fù)或替代，最終實(shí)現(xiàn)生理功能的再生，恢復(fù)損傷前的運(yùn)動(dòng)水平。

4 細(xì)胞生物治療開啟主動(dòng)修復(fù)

4.1 細(xì)胞移植治療運(yùn)動(dòng)損傷

根據(jù)細(xì)胞原始程度可分為成體細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞，目前應(yīng)用于臨床治療運(yùn)動(dòng)損傷性疾病的以成體細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞為主，胚胎干細(xì)胞因受到倫理限制尚處于基礎(chǔ)研究階段[21-24]。成體細(xì)胞的選擇根據(jù)損傷組織的不同而不同，軟骨損傷時(shí)，多通過非負(fù)重區(qū)獲取適量軟骨組織，在體外擴(kuò)增培養(yǎng)足量的軟骨細(xì)胞后進(jìn)行自體細(xì)胞移植術(shù)，從而獲得軟骨再生，這一技術(shù)最早于1994年由Brittberg等[25]報(bào)道了其臨床應(yīng)用效果，被稱為第一代軟骨移植，后經(jīng)過不斷發(fā)展，從第一代的在軟骨損傷區(qū)域注射軟骨細(xì)胞懸液，到第二代的應(yīng)用凝膠包裹軟骨細(xì)胞黏附在缺損區(qū)，到第三代的將軟骨細(xì)胞種植在三維立體基質(zhì)支架中構(gòu)建組織工程軟骨，又稱為基質(zhì)誘導(dǎo)的自體軟骨細(xì)胞移植，再到第四代的將軟骨細(xì)胞種植在脫細(xì)胞軟骨細(xì)胞外基質(zhì)取向性的仿生支架中構(gòu)建組織工程軟骨[26-29]，新生組織在細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和生物力學(xué)方面逐步與透明軟骨相靠近。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新和多項(xiàng)分化潛能，其來源廣泛、免疫原性較低，因此被廣泛應(yīng)用于各種組織的修復(fù)與再生中[30]。常用的間充質(zhì)干細(xì)胞包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞等，不同來源的干細(xì)胞具有不同的特點(diǎn)，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源于自體，不會引起免疫排斥反應(yīng)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來源豐富，滑膜干細(xì)胞具有更好的成軟骨分化潛能，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞無供體損害等[31-34]。考慮到細(xì)胞治療的安全性，臨床所用的干細(xì)胞一般不經(jīng)過體外誘導(dǎo)分化或基因修飾等處理，在體外經(jīng)過分離或簡單擴(kuò)增后以靜脈注射或局部注射途徑給藥。大多數(shù)臨床研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療軟骨損傷、韌帶或肌腱損傷以及腱骨愈合方面均可明顯緩解疼痛和改善功能，獲得更好的組織學(xué)方面的肌腱、韌帶修復(fù)，減少瘢痕愈合，促進(jìn)腱骨愈合，但對于是否能獲得軟骨再生，以往的臨床報(bào)道存在較大爭議[35-36]。

間充質(zhì)干細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)損傷中的應(yīng)用較為廣泛，但對于其具體作用機(jī)制尚缺乏明確的研究報(bào)道。間充質(zhì)干細(xì)胞具有多項(xiàng)分化潛能、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用[30]，被運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體內(nèi)后，可能分化為特定的細(xì)胞，發(fā)揮替代損傷細(xì)胞的功能，或是到達(dá)損傷部位，通過炎性調(diào)節(jié)作用改善局部微環(huán)境，為正常細(xì)胞的增殖提供前提條件，或是在局部微環(huán)境作用下，通過分泌細(xì)胞生長因子啟動(dòng)周圍組織細(xì)胞的自我修復(fù)能力，來實(shí)現(xiàn)組織的再生與修復(fù)。由于機(jī)體組織損傷后局部微環(huán)境發(fā)生變化，損傷和修復(fù)在不同時(shí)期處于不同程度的交錯(cuò)變換，干細(xì)胞在這種復(fù)雜的微環(huán)境下，其多重生物學(xué)效應(yīng)可能交錯(cuò)進(jìn)行，最終實(shí)現(xiàn)損傷組織的修復(fù)與再生[37]。但上述這些猜測還需要更先進(jìn)的科研技術(shù)作為支撐，進(jìn)行深入的探究并加以證實(shí)。

4.2 細(xì)胞因子及外泌體治療運(yùn)動(dòng)損傷

細(xì)胞因子及外泌體是來源于細(xì)胞、具有一定生物活性、產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的外分泌物質(zhì)[38-40]。與細(xì)胞不同的是，細(xì)胞因子及外泌體不具備免疫原性，可以作為一種介質(zhì)傳遞生物信號，作用于受體細(xì)胞，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)和再生，而自己不能直接再生組織替代損傷組織。有研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)可以促進(jìn)肌腱細(xì)胞合成和分泌膠原纖維，促進(jìn)肌腱再生并減少組織粘連[41]。外泌體是細(xì)胞分泌的磷脂雙層膜囊泡，包含了復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的小膜泡，廣泛存在于體液中，在細(xì)胞間發(fā)揮傳遞信息的作用，在組織生理或病理過程中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是一種新的治療策略[42]。干細(xì)胞外泌體能夠抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移，增強(qiáng)肌腱干細(xì)胞向肌腱細(xì)胞分化[43-44]。另外，干細(xì)胞外泌體能夠調(diào)節(jié)血管生成，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和肌腱細(xì)胞外基質(zhì)的合成[45-46]。細(xì)胞因子或干細(xì)胞外泌體均是細(xì)胞的產(chǎn)品，能夠進(jìn)行生產(chǎn)，作為產(chǎn)品進(jìn)行儲存和運(yùn)輸，不具有免疫原性和倫理方面的限制，具有廣闊的應(yīng)用前景。

總之，新時(shí)期新形勢下，運(yùn)動(dòng)損傷性疾病的發(fā)病呈現(xiàn)新的特點(diǎn)，涉及人群面更廣，運(yùn)動(dòng)損傷性疾病的種類多樣、病情復(fù)雜，受到環(huán)境、個(gè)人、社會或職業(yè)等因素的影響，患者對運(yùn)動(dòng)損傷的治療也提出了新的需求，必須利用計(jì)算機(jī)科學(xué)、工程學(xué)、材料學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的聯(lián)合交融，不斷革新醫(yī)療技術(shù)，開創(chuàng)新的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，豐富治療方案，才能滿足新時(shí)期人們對健康的個(gè)性化要求。特別是細(xì)胞生物治療方面，由傳統(tǒng)被動(dòng)的輔助促進(jìn)自體修復(fù)轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)地參與損傷組織的修復(fù)和再生，實(shí)現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)完整和生理功能的全部康復(fù)，是未來最具前景的治療策略。但是，對于細(xì)胞生物治療的具體作用機(jī)制，最佳實(shí)施方案，以及如何保障治療過程的安全性和有效性這些問題，都亟待再生醫(yī)學(xué)的研究和解答。