沈建 蔣峻

冠脈造影被認為是評估冠狀動脈狹窄程度的“金標準”[1]。然而，隨著對冠心病認識的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)冠脈造影提供的影像學指標并不能真實反映心臟是否處于缺血狀態(tài)，基于此采取的血運重建措施存在一定風險，尤其是對于非梗死相關(guān)血管或穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)血管[2-3]。盡管運動平板試驗、心肌核素顯像、負荷超聲心動圖等檢查可以提供心肌缺血證據(jù)，然而存在較高的假陽性及假陰性情況。因而，基于功能學的冠狀動脈生理功能評價逐漸受到重視，而眾多證據(jù)顯示，對于存在冠狀動脈狹窄的患者，冠狀動脈功能評估指導的血運重建可顯著增加患者的獲益[4-6]。

冠狀動脈生理功能評估從需要藥物協(xié)助檢測到無需藥物給予、從有創(chuàng)評估到無創(chuàng)評估轉(zhuǎn)變，旨在提供更精準便捷的冠狀動脈生理功能指標。例如血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）評估需要術(shù)中應用腺苷等藥物，而某些患者對腺苷不耐受導致FFR無法開展，而瞬時無波形比率（instantaneous fractal ratio，iFR）無需腺苷等藥物作用、冠脈造影衍生的血流儲備分數(shù)（coronary angiography derived FFR，QFR）僅需要不同角度冠脈造影數(shù)據(jù)即可得到心臟是否處于缺血的指標。此外，F(xiàn)FR、QFR等屬于有創(chuàng)檢測手段，需要進入導管室進行評估，在臨床應用中受到一定限制，而冠狀動脈計算機斷層攝影血流儲備分數(shù)（computed tomography derived FFR，CT-FFR）、冠狀動脈計算機斷層攝影灌注顯像（coronary computed tomography perfusion imaging，CTP）等則僅需進行CT冠脈造影，更具便捷性和推廣性。本文就上述冠狀動脈生理功能評估方法進展作一述評。

1 有創(chuàng)冠狀動脈功能評估方法

1.1 FFR FFR是指在冠狀動脈存在狹窄病變的情況下，該血管所供心肌區(qū)域所獲得的最大血流與該區(qū)域無狹窄病變下理論上可獲得的最大血流之比。在冠狀動脈阻力血管最大程度擴張后，狹窄遠端灌注壓的改變反映心肌血流情況，因而目前臨床上通常使用心肌組織處于最大充血狀態(tài)情況下狹窄遠端冠狀動脈內(nèi)平均壓力（distal pressure，Pd）與冠狀動脈開口或主動脈平均壓力（aortic pressure，Pa）的比值（Pd/Pa）表示。已有眾多臨床研究證實FFR指導的冠狀動脈臨床決策價值[4-7]。隨訪時間長達15年的DEFER研究首次證實，對于FFR＞0.75的穩(wěn)定型心絞痛患者，相較于即刻經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），延遲PCI可降低非致死性心肌梗死發(fā)生率（2.2%比10.0%，P＜0.05），但兩組間全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義，這可能與研究納入的人群處于低風險、研究時期處于裸支架時代、抗血小板及二級預防治療觀念不同等有關(guān)[4]。然而DEFER研究提示，對于孤立性狹窄患者，冠狀動脈的血流動力學改變較小時，藥物治療安全[4]。此后，F(xiàn)AME研究比較了FFR指導與冠脈造影指導的PCI預后，以0.8為FFR界值，共納入1 005例患者，2年隨訪結(jié)果顯示FFR指導治療組的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）較冠脈造影指導組低（17.9%比22.4%，P＞0.05）[5]，5年隨訪后兩者之間MACE事件差異縮?。?8%比31%），但FFR指導的治療策略安全，且支架植入數(shù)量及所消耗的資源較冠脈造影指導少[6]。本中心的一項回顧性研究分析結(jié)果也顯示，相較于冠脈造影指導的血運重建，F(xiàn)FR指導的冠狀動脈血運重建策略減少了支架植入數(shù)量，降低了MACE事件的發(fā)生率（4.9%比12.0%，P＜0.05）[7]。FAME2研究中，穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)血管造影檢查適合接受PCI的患者共1 220例，其中888例至少有1處FFR≤0.80的狹窄病變患者中PCI聯(lián)合最佳藥物治療447例，給予單純最佳藥物治療441例；經(jīng)血管造影證實具有明顯狹窄病變但狹窄病變FFR＞0.80接受單純最佳藥物治療的患者332例。5年隨訪結(jié)果顯示，對于FFR≤0.80的患者，PCI聯(lián)合最佳藥物治療組主要終點事件發(fā)生率顯著低于最佳藥物治療組（13.9%比27.0%，P＜0.05），其中以緊急血運重建降低最為明顯（6.3%比21.1%，P＜0.05）[8]，而對于FFR＞0.80的患者，最佳藥物治療安全有效。此外，F(xiàn)FR對于指導分支病變、彌漫性病變等的血運重建均有重要指導意義[9-10]。

基于以上研究，目前美國心臟協(xié)會、歐洲心臟病學指南分別將FFR作為Ⅱa和Ⅰa類推薦等級指導臨界病變，即狹窄程度50%～70%的需血運重建治療[11-12]。然而，F(xiàn)FR也存在一定的局限性，比如測量期間需要使用腺苷等藥物，其可能導致患者胸悶不適，甚至引起某些患者嚴重的過敏反應。此外，目前國內(nèi)FFR檢查費用偏高，也是限制其應用的另一個因素。

1.2 iFR iFR是指在心臟舒張期的無波形間期狹窄遠端平均壓力與同時間平均動脈壓的比值，是由FFR衍生得到的一種技術(shù)，適用于無法耐受腺苷等血管擴張藥物的患者。ADVISE研究首次證實iFR與FFR具有較好的相關(guān)性（r=0.90，P＜0.05），當以0.83作為截斷值時，iFR診斷心臟缺血性病變患者的敏感度和特異度分別達到85%和91%，陽性預測值達到91%[13]。也有研究顯示，iFR與FFR的相關(guān)系數(shù)為0.77，當以0.9為截斷值時，iFR診斷心臟缺血的陽性預測值達82%[14]。與此相反，VERIFY研究顯示，對于FFR介于0.6～0.9的血管病變，iFR診斷準確率僅為51%，且iFR測量值受血管擴張劑影響[15]。聯(lián)合應用iFR和FFR評估可減少血管擴張藥物的使用，其指導血運重建策略與單用FFR指導血運重建一致性達95%[16]。盡管不同研究對iFR與FFR的一致性評價存在一定差異，但DEFINE-FLAIR研究證實，iFR指導的血運重建與FFR指導的血運重建1年MACE比較，差異無統(tǒng)計學意義[17]。該研究以穩(wěn)定型心絞痛或者急性冠脈綜合征患者為研究對象，其中iFR指導血運重建共計納入1 012例，F(xiàn)FR指導血運重建共納入1 007例，1年隨訪期間MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（6.7%比6.1%），且iFR指導的血運重建策略花費更低（7 442.23美元比8 243.89美元，P＜0.05），目前DEFINE-FLAIR仍在隨訪中。而另一項基于瑞典冠脈造影的注冊研究iFR-Swedeheart顯示，1年隨訪，iFR指導的血運重建主要終點事件發(fā)生率6.7%，而FFR指導組為6.1%，兩者比較，差異無統(tǒng)計學意義[18]。

綜上所述，iFR不需要腺苷等藥物的使用，同時操作也相對方便，但是對于iFR的臨床推廣應用，還需要更多臨床研究支持及更統(tǒng)一的操作流程。

1.3 靜息全周期比值（resting full-cycle ratio，RFR）RFR是指靜息狀態(tài)下全心動周期中狹窄遠端Pd與冠狀動脈開口或主動脈Pa比值的最小值。VALIDATE-RFR研究基于真實世界的回顧性分析顯示，以0.89為RFR界值時，與FFR相比，其診斷心臟缺血的準確率可達到81.3%[19]。Joo等[20]的研究顯示，RFR與iFR顯著相關(guān)（r=0.979，P＜0.05），兩者的2年血管相關(guān)復合終點相似。目前，有關(guān)RFR指導的血運重建還需要進一步臨床研究。

1.4 QFR QFR是我國自主研發(fā)的，基于冠脈造影的無導絲FFR快速分析系統(tǒng)，通過采集角度相差＞25°的造影圖像，應用數(shù)幀法測量血流速度計算得到。FAVOR Pilot研究是首個評估QFR診斷精度的國際多中心研究，比較了3種QFR的分析模式，即固定激發(fā)血流，造影劑激發(fā)血流和腺苷激發(fā)血流與FFR之間的相關(guān)性[21]。該研究顯示，對于中等度狹窄性病變，以FFR≤0.80為閾值，三者的診斷準確度分別為80%、86%和87%。FAVORⅡ-CHINA研究結(jié)果顯示，QFR在患者層面在線分析心臟缺血準確度達92.4%，血管層面心臟缺血準確度達92.7%，陽性預測值及陰性預測值分別達到85.5%和97.1%[22]。而同期的FAVORⅡ-E/J研究結(jié)果表明，QFR診斷心臟缺血的靈敏度和特異度達到了86.5%和86.9%[23]，此外，導管室內(nèi)實時計算QFR所用的時間也明顯少于FFR測定所需時間（5 min比7 min，P＜0.05）。目前眾多的研究已經(jīng)明確，QFR和FFR具有良好的擬合度，而對于QFR指導的血運重建策略預后，已有多項臨床研究正在進行中。例如，F(xiàn)AVORⅢ-China旨在比較QFR指導下與冠脈造影指導下的血運重建策略的預后。FAVORⅢ-E/J研究旨在比較QFR指導和FFR指導的血運重建預后，而FAVORⅣ-QVAS研究則評估心臟瓣膜病合并冠狀動脈狹窄患者外科手術(shù)中QFR指導下進行冠狀動脈搭橋術(shù)的可行性。本中心在QFR領(lǐng)域也開展了相關(guān)研究，研究QFR指導與血管內(nèi)超聲指導的血運重建策略，比較兩者術(shù)后1年的全因死亡、心肌梗死或缺血所致血運重建組成的MACE，目前正在入組中。

1.5 光學相干斷層成像/血管內(nèi)超聲衍生的FFR（optical coherence tomography derived FFR,OFR/intravascular ultrasound derived FFR，UFR）OFR是基于光學相干斷層成像進行FFR計算的數(shù)據(jù)，最早于2018年完成首個患者數(shù)據(jù)分析[24]。首個多中心研究回顧性分析了135例患者中的143根血管，以FFR作為參考標準，OFR診斷心臟缺血的準確率達到90%，且OFR分析時間僅需（55±23）s[25]。另一項回顧性研究也顯示，OFR診斷心臟缺血靈敏度和特異度分別達到86%和93%，準確度達90%。同時，與采用光學相干斷層成像所得最小管腔面積相比，OFR的曲線下面積高達0.95，而光學相干斷層成像最小管腔面積的曲線下面積僅為0.81，OFR顯著提高診斷精度（P＜0.05）[26]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，OFR與FFR表現(xiàn)出較高的一致性（r=0.8），OFR預測FFR≤0.80的曲線下面積達到0.95[27]。

UFR是基于血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)進行FFR計算所得，該技術(shù)在2020年中國介入心臟病大會上進行首次直播演示，指導完成了左主干-前降支的病變的治療。Wei等[28]回顧分析了94例UFR和167例FFR患者資料，顯示UFR與FFR密切相關(guān)（r=0.87，P＜0.05），UFR識別FFR≤0.80的診斷準確度達92%，且UFR分析時間中位數(shù)為102（四分位間距為87～122）s。關(guān)于UFR的前瞻性研究仍需進一步開展。

1.6 冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）和微循環(huán)阻力指數(shù)（microcirculation resistance index，IMR）CFR是冠狀動脈達到最大充血狀態(tài)時的血流量與基線血流量的比值。對于不合并阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的患者，CFR可較好地反映心臟微循環(huán)的功能，CFR＜2是心血管不良事件的獨立預測因子[29]。由于CFR值與性別、年齡相關(guān)，也容易受心率、血壓、心室壁張力、基礎(chǔ)狀態(tài)血流等因素影響，尚缺乏固定參考值，導致臨床上使用相對受限。目前有多種方法測量CFR，包括經(jīng)胸壁心臟超聲、心臟磁共振、正電子發(fā)射斷層掃描、單光子發(fā)射計算機斷層掃描、溫度稀釋法等[30-34]，目前對于CFR的主要應用以判斷患者預后為主。IMR是特異性反映冠脈為循環(huán)阻力的指標，＜25 mmHg·s為正常，25～30 mmHg·s為灰色區(qū)域，＞30 mmHg·s為異常，且不受心外膜冠狀動脈狹窄病變的影響，是急性心肌梗死后心功能恢復情況的獨立預測因子[35]。

2 無創(chuàng)冠狀動脈功能評估方法

2.1 CT-FFR CT-FFR是基于冠脈CT造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）數(shù)據(jù)，結(jié)合流體力學基本控制方程（Navier-Stokes方程）計算所得出。目前已有多項臨床試驗研究CT-FFR診斷心臟缺血的準確度及臨床決策意義。DISCOVER-FLOW研究是首個評估CT-FFR診斷價值的多中心臨床試驗，相較于CCTA，CT-FFR診斷心肌缺血的特異度提高了1倍以上（82.2%比39.6%，P＜0.05），而且與侵入性FFR相關(guān)性良好（r=0.678）[36]。PACIFIC研究進一步證實，CT-FFR的靈敏度優(yōu)于CCTA、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）和正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET），準確度高于CCTA和SPECT，特異度高于SPECT[37]。PLATFORM研究將癥狀穩(wěn)定的疑似冠心病患者分為CCTA/CT-FFR組或常規(guī)診療策略，發(fā)現(xiàn)經(jīng)CT-FFR檢查后，后續(xù)冠脈造影的陰性率顯著降低[38]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CT-FFR對心肌缺血的診斷準確度可達到82%。未來，基于AI的CT-FFR診斷可進一步提到診斷的準確度[39]。

2.2 CTP透過心臟的X線與碘造影劑在心臟微血管內(nèi)含量成比例變化，造影劑含量越多則CT值越大。因而，CT密度值變化可反映局部心臟的血供情況，由此得到CTP圖像。眾多研究顯示，CCTA聯(lián)合CTP可顯著提高冠狀動脈狹窄診斷的準確度，兩種影像學技術(shù)的聯(lián)合不僅可提供管腔狹窄等解剖信息，同時提供了心肌灌注信息。CORE320研究顯示，靜態(tài)CTP對左主干病變、3支動脈血管病變診斷靈敏度均達92%[40]。PERFECTION研究評價了中高?；颊咧?，以冠脈造影聯(lián)合FFR為標準時，CTP聯(lián)合CCTA在血管和患者水平的診斷準確度達到93%和91%[41]。此外，對于既往植入支架的患者，CTP可避免金屬支架偽影造成的CCTA顯示不清，提高診斷準確度[42]。同時，Mathias等[43]開展的一項隨機對照研究顯示，對于近期存在急性胸痛的患者，CTP/CCTA可顯著減少有創(chuàng)檢查和血運重建必要，隨訪1.5年期間，不良事件未顯著增加。CTP作為無創(chuàng)性的心肌缺血評估工具，有待進一步的預后評價研究，包括CTP指導的介入策略選擇等。

3 小結(jié)

冠狀動脈功能評估是了解心肌是否存在缺血非常重要的檢測手段。越來越多的證據(jù)支持冠狀動脈功能指導的血運重建策略可顯著提高患者預后。同時，檢測手段從有創(chuàng)到無創(chuàng)的跨越提供了更便捷的冠狀動脈檢查方式。目前基于無創(chuàng)冠狀動脈功能評估檢查指導的血運重建策略還有待進一步明確。未來，基于人工智能、大數(shù)據(jù)等平臺的冠狀動脈功能評估手段將進一步優(yōu)化血運重建方案，切實提高冠心病患者的生存預后。