王 娜，龔 恒，王朝陽，謝文忠，任學(xué)群

1. 河南大學(xué)循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化研究院（河南開封 475000）

2. 河南大學(xué)護(hù)理與健康學(xué)院（河南開封 475004）

3. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院耳鼻喉科（湖北十堰 442008）

4. 開封大學(xué)醫(yī)學(xué)部（河南開封 475004）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的出現(xiàn)給全球公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[1]。發(fā)熱、咳嗽、疲乏等已被證實是COVID-19患者常見的臨床表現(xiàn)[2-3]，然而一些不具備這些常見癥狀的患者則很容易被忽視，成為疾病傳播和持續(xù)的媒介。有研究指出嗅覺功能障礙可能是無癥狀感染者的一個重要預(yù)測指標(biāo)[4-5]。嗅覺障礙通常作為輕中度COVID-19患者的伴隨癥狀或者唯一癥狀，也可作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)[6]。另有證據(jù)表明，那些僅出現(xiàn)嗅覺障礙的COVID-19患者也可能具有傳播病毒的能力[7]，因此有學(xué)者建議，對新發(fā)或突發(fā)嗅覺喪失的人群應(yīng)進(jìn)行自我隔離和相關(guān)驗證性檢查[8]。目前，WHO已將嗅覺障礙列為COVID-19的一個潛在篩查癥狀，這將有助于檢測疑似病例和指導(dǎo)患者隔離[9]。本文系統(tǒng)回顧了COVID-19嗅覺障礙的現(xiàn)有文獻(xiàn)，總結(jié)了COVID-19嗅覺障礙的原因、發(fā)病率、發(fā)病特點和目前的治療情況，為COVID-19患者的早期篩查提供一定的幫助。

1 嗅覺系統(tǒng)的解剖學(xué)特點

嗅覺系統(tǒng)具有外圍和中央的分支。外周嗅覺系統(tǒng)由嗅上皮和神經(jīng)束組成，中央嗅覺系統(tǒng)由嗅球及其中樞連接組成[10]。嗅覺器官在人體內(nèi)是獨一無二的，因為它們含有再生的神經(jīng)上皮。然而，這些脆弱的神經(jīng)纖維也可能被損壞或永久性喪失[11]。人類大約有350個有功能的氣味基因編碼特定的蛋白質(zhì)受體，它們與自身的化學(xué)物質(zhì)或物質(zhì)子集相互作用，形成了復(fù)雜的嗅覺識別機(jī)制[12]。現(xiàn)普遍認(rèn)為，嗅覺系統(tǒng)在一定程度上反映了人類進(jìn)化的適應(yīng)性，對人類的生存至關(guān)重要。

2 COVID-19的流行病學(xué)特點

COVID-19是本世紀(jì)人類經(jīng)歷的第三次致命性的冠狀病毒感染。飛沫傳播、接觸傳播和氣溶膠傳播是COVID-19最常見的三種感染途徑[13]。普通成人COVID-19患者最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和咳嗽（以干咳為主），常伴有疲勞、肌肉酸痛、呼吸困難和咳痰[2-3,14]。部分患者也可能會出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀[15]。目前診斷COVID-19的主要手段有核酸檢測（RT-PCR）、抗體檢測（IgM和IgG）、胸部CT和X線等。常見的實驗室檢查指標(biāo)變化為淋巴細(xì)胞、血小板計數(shù)和中性粒細(xì)胞減少，以及乳酸脫氫酶、白細(xì)胞介素-6和D-二聚體升高等[16-19]。常見的影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃影（GGO）、小葉間隔增厚、鋪路石征、肺實變征及支氣管充氣征等[20-21]。

3 嗅覺障礙與COVID-19

3.1 COVID-19患者嗅覺障礙的發(fā)生率

自2020年3月以來，國際上關(guān)于COVID-19患者嗅覺障礙的報道大幅增加。一項來自英國的報道稱，在2020年2月至3月之間，嗅覺障礙的發(fā)病率呈指數(shù)增長，與COVID-19的發(fā)病率有相似的趨勢[22]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在英國倫敦的COVID-19住院患者、社區(qū)患者及其家庭接觸者中，半數(shù)以上均報告了嗅覺和味覺障礙，他們建議將嗅覺和味覺障礙加入到確認(rèn)病例和指導(dǎo)隔離的方案中[23]。Bagheri等的研究顯示，自COVID-19疫情暴發(fā)以來，伊朗31個省份患者報告的嗅覺障礙發(fā)病率與同期COVID-19的發(fā)病率呈高度相關(guān)[24]。一項來自意大利的研究比較了住院患者和居家隔離患者嗅覺障礙的患病率，發(fā)現(xiàn)居家隔離患者嗅覺障礙發(fā)生率高于住院患者[25]。這一發(fā)現(xiàn)與Boscolo 等的研究一致，他們表示在居家隔離的SARS-CoV-2感染者的家庭接觸者中嗅覺障礙是普遍存在的癥狀，患病率高達(dá)63.0%[26]。另一項來自西班牙的病例對照研究發(fā)現(xiàn)嗅覺和味覺障礙在COVID-19患者中的發(fā)生率明顯高于流感患者，并且通常是患者的首發(fā)癥狀[27]。在亞洲的病例隊列中也有相似的發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者指出，與其他呼吸道病毒感染者相比，SARS-CoV-2感染者出現(xiàn)嗅覺和味覺障礙的幾率更高[28]。Lechien等調(diào)查了歐洲12家醫(yī)院的COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)分別有85.6%和88.0%的患者報告嗅覺和味覺功能障礙，并且這兩者之間存在顯著的相關(guān)性[29]。另一項同樣來自歐洲的報道稱三分之二的COVID-19患者出現(xiàn)了嗅覺和味覺功能障礙，提示這一癥狀在早期診斷中的重要意義[30]。另外一項基于202名COVID-19患者的橫斷面調(diào)查顯示，在整個研究人群中有64.4%的患者出現(xiàn)了嗅覺和味覺障礙，并且其中有24名患者以嗅覺和味覺障礙為首發(fā)癥狀，6名患者以嗅覺和味覺障礙為唯一癥狀[31]。

3.2 COVID-19患者嗅覺障礙的特點

大量報道表明，嗅覺障礙已成為COVID-19的重要癥狀之一，該癥狀好發(fā)于輕中度患者、年輕患者和女性患者，并且發(fā)病早、癥狀嚴(yán)重，常伴有味覺喪失。Moein等對60名COVID-19住院患者進(jìn)行了賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別測驗，發(fā)現(xiàn)98%的患者出現(xiàn)了嗅覺障礙，表明嗅覺功能障礙是SARS-CoV-2感染的主要標(biāo)志之一，且通常癥狀較重[32]。Hopkins團(tuán)隊發(fā)表的病例報告等證據(jù)也證明了嗅覺喪失與SARS-CoV-2感染的高度相關(guān)性[5]。在居家隔離的輕癥COVID-19患者中，嗅覺障礙非常普遍[26]。來自韓國的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在3 191名患者中分別有15.3%和15.7%的患者出現(xiàn)了急性嗅覺和味覺喪失，并且均發(fā)生在COVID-19早期和無癥狀及輕度癥狀患者中[33]。也有研究支持了此觀點，他們認(rèn)為嗅覺缺失可能與較溫和的臨床病程有關(guān)并且一般出現(xiàn)較早[34-35]。由于嗅覺障礙這一感官癥狀通常發(fā)生在呼吸道癥狀之前，所以有學(xué)者將其定義為COVID-19的“前哨”癥狀[36]。嗅覺障礙在COVID-19患者中的性別和年齡差異已被多項研究證實。兩項來自意大利的研究發(fā)現(xiàn)嗅覺和味覺障礙在居家隔離患者中更為普遍并且與較小的年齡和女性獨立相關(guān)[25,31]。另外一項大型橫斷面研究指出嗅覺功能障礙是輕中度COVID-19患者的一個重要的被低估的癥狀，并且女性患者在COVID-19病程中自我報告的嗅覺或味覺障礙的頻率明顯高于男性[37]。部分研究指出，COVID-19患者的嗅覺缺失與鼻塞、鼻漏和炎癥無關(guān)[38-39]，且大多數(shù)COVID-19患者在嗅覺或味覺喪失時都伴有其他提示COVID-19的癥狀[6]，少數(shù)以嗅覺和（或）味覺障礙為首發(fā)或唯一表現(xiàn)[40-41]。另外，嗅覺功能障礙的患者也可能經(jīng)歷更嚴(yán)重的呼吸短促[42]。

3.3 COVID-19患者出現(xiàn)嗅覺障礙的原因

在病毒感染后出現(xiàn)嗅覺功能障礙并不罕見。諸多病毒可以通過鼻粘膜的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致嗅覺障礙，并進(jìn)一步發(fā)展為鼻漏，最常見的病原體包括鼻病毒、副流感病毒、人類皰疹病毒4型和一些冠狀病毒[43]。但是病毒感染后出現(xiàn)嗅覺障礙的確切病理生理機(jī)制目前尚不清楚。SARS-CoV-2與許多其他呼吸道病毒一樣，附著和感染的主要部位是呼吸道上皮，因此不難想象COVID-19通過影響嗅覺神經(jīng)上皮進(jìn)而影響嗅覺[24]。在COVID-19暴發(fā)初期，血管緊張素轉(zhuǎn)移酶 2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）就已被證實是SARS-CoV-2的功能受體[44]，其存在于人體的多個器官，包括神經(jīng)系統(tǒng)，所以SARS-CoV-2可能通過直接或間接的機(jī)制引起某些神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。部分學(xué)者認(rèn)為鼻腔嗅上皮可能是增強(qiáng)結(jié)合SARS-CoV-2的位點[45-48]。因為嗅覺上皮細(xì)胞中存在多種非神經(jīng)元細(xì)胞，它們通過表達(dá)ACE2和TMPRSS2蛋白酶這兩種宿主受體，從而促進(jìn)SARS-CoV-2的結(jié)合、復(fù)制和積累。Bilinska等使用小鼠模型，通過轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)、RT-PCR、原位雜交、蛋白印跡和免疫細(xì)胞化學(xué)來測定嗅上皮細(xì)胞是否表達(dá) SARS-CoV-2病毒的特異性受體，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面蛋白ACE2和蛋白酶TMPRSS2在嗅上皮的支持細(xì)胞中表達(dá)，但在大多數(shù)嗅覺受器神經(jīng)元中不表達(dá)或表達(dá)很少，表明支持細(xì)胞參與了COVID-19患者的SARS-CoV-2病毒侵入和嗅覺受損[49]。也有學(xué)者認(rèn)為COVID-19患者嗅覺障礙的起源可能與嗅球的中央受累和鼻神經(jīng)上皮的嗅覺受器細(xì)胞的周邊損傷有關(guān)，并且常伴隨味覺障礙[50]。另外，誘導(dǎo)凋亡小鼠的嗅覺神經(jīng)元可以阻止神經(jīng)入侵，并且嗅覺是成年人唯一具有再生能力的感官?；谶@兩點，Le 等推測COVID-19導(dǎo)致的突發(fā)性嗅覺喪失可能是一種涉及嗅覺受體神經(jīng)元凋亡的宿主保護(hù)機(jī)制[51]。有研究人員在對COVID-19患者進(jìn)行尸檢時，在其腦脊液及腦組織中檢測到了SARS-CoV-2核酸，說明該病毒也可能通過血源性或逆行性神經(jīng)元途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起嗅覺障礙[52]。Kirschenbaum等報告了2例在尸檢時觀察到了炎癥性嗅神經(jīng)病變的COVID-19患者，但目前尚不清楚這種炎癥性神經(jīng)病變是病毒直接破壞的結(jié)果還是通過對支持性非神經(jīng)細(xì)胞的損傷來介導(dǎo)的，尚需進(jìn)一步的研究來闡明SARS-CoV-2的神經(jīng)侵襲特性對COVID-19患者產(chǎn)生的影響[53]。

3.4 COVID-19患者嗅覺障礙的治療

目前，國際上COVID-19治療標(biāo)準(zhǔn)仍未成熟，暫無強(qiáng)有力的證據(jù)證明有藥物能治療COVID-19引起的嗅覺障礙。對于病毒感染引起的嗅覺喪失已經(jīng)有研究者提出了許多不同的治療藥物，例如皮質(zhì)類固醇、α-硫辛酸、維生素A等，而病毒性嗅覺障礙又是COVID-19最常見的原因，基于此，有學(xué)者建議遵循相同的治療策略[54-57]。然而，在一項關(guān)于嗅覺功能障礙藥物治療的系統(tǒng)評價中未能找到任何高水平的證據(jù)證明這些治療藥物的有效性，研究指出這些藥物的研究大多規(guī)模小，無對照組，并且忽略了一定程度的疾病自發(fā)性恢復(fù)，所以對于是否應(yīng)將這些治療病毒性嗅覺障礙的藥物應(yīng)用于COVID-19仍存在爭論[58]。盡管COVID-19患者嗅覺障礙的發(fā)病率較高，但有學(xué)者指出這一癥狀是短暫的并且可以隨著病程自行恢復(fù)[36]。已有多項研究表明，大多數(shù)COVID-19患者的嗅覺障礙在癥狀出現(xiàn)后1 ～4周內(nèi)基本消失[23,27,33,39,59-60]。但Otte等發(fā)現(xiàn)，以嗅覺喪失為癥狀之一的COVID-19患者中，有一半的患者在兩個月后仍存在嗅覺障礙[61]。嗅覺障礙持續(xù)時間的差異可能是由于沒有使用有效的嗅覺測試導(dǎo)致的，很多關(guān)于嗅覺障礙的研究都是通過問卷調(diào)查和回憶數(shù)據(jù)得到的結(jié)果[22,29-30,34,39,62-63]，而那些主觀上沒有發(fā)現(xiàn)自己存在嗅覺障礙的患者可能并沒有完全康復(fù)，必須通過長期有效的嗅覺測試來確認(rèn)COVID-19患者的嗅覺是否完全恢復(fù)。

4 結(jié)語

嗅覺功能障礙可以作為SARS-CoV-2感染的一個預(yù)測因子，其發(fā)生率較高，好發(fā)于輕中度患者的疾病早期，常伴有味覺障礙，且與年齡和性別相關(guān)。充分了解這一癥狀有利于醫(yī)務(wù)人員對COVID-19患者的早診斷、早隔離和早治療，從而減少病毒攜帶者數(shù)量，避免病毒傳播。當(dāng)患者在沒有過敏性鼻炎、急慢性鼻竇炎等其他呼吸道疾病的情況下，突然出現(xiàn)的嗅覺障礙，應(yīng)警惕SARS-CoV-2陽性的可能。雖然不能用嗅覺障礙來代替檢測，但可以將其與發(fā)熱和咳嗽等常見癥狀相結(jié)合作為確定COVID-19的預(yù)測性癥狀。臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對嗅覺障礙這一神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的重視，做到嚴(yán)謹(jǐn)而科學(xué)地防治。