汪 冉 張忠晶 曹定雯 李 云 黃雅菲 周道新，#

睡眠障礙是多種睡眠異常癥狀的總稱，包括入睡困難、多夢易醒、睡眠結構紊亂等睡眠維持困難表現(xiàn)和過度睡眠表現(xiàn)，既是腦血管疾病的誘因，也是其并發(fā)癥之一[1]。我國逐步進入老年化社會，腦梗死患者基數(shù)逐年增多，據(jù)統(tǒng)計急性腦梗死占我國腦卒中的69.6-70.8%[2]，其中約有18.8-77.3%的患者出現(xiàn)腦梗死后睡眠障礙[3]。長期的睡眠障礙易導致患者焦慮和抑郁等不良情緒，嚴重影響患者生活質(zhì)量。腦梗死后睡眠障礙患者基礎臟腑虛衰、腎精漸虧，加上心主神明髓海受損，心火偏亢而腎水不濟，因此老年腦梗死患者腦梗死后心腎不交型睡眠障礙比例較高[4]。研究認為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)作為一種經(jīng)典的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以調(diào)控海馬體積、神經(jīng)突觸和膠質(zhì)細胞代謝等，與情緒和睡眠密切相關，參與到腦梗死后睡眠障礙的病理生理發(fā)生過程[5]。本研究針對心腎不交型老年腦梗死后睡眠障礙患者，以BDNF為切入點，探討交泰丸對該類患者干預治療的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

連續(xù)性納入2018-12—2020-06于本院住院治療的腦梗死患者共134例，隨機等份分為交泰丸組(n=67)和對照組(n=67)。如表1所示，兩組患者平均年齡、性別分布、煙酒史、腦梗死病程、神經(jīng)功能(NIHSS評分和Barthel評分)以及慢性病分布方面均未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料結果

1.2 納入和排除標準

納入標準：(1)符合2017版中國急性缺血性腦卒中診治指南[6]；(2)首次發(fā)病，神志清楚，無明顯失語或認知功能障礙，可配合檢測；(3)漢密爾頓抑郁量表-17(Hamilton's Depression Scale-17，HAMD-17)[7]為17分—24分的輕中度抑郁患者；(4)患者或家屬知情，并簽署同意書；(5)年齡大于60歲；(6)符合《中藥新藥臨床研究指導原(2002版)》心腎不交證的診斷[8]，包括夜難入寐，或睡眠時易醒，醒后不容易入睡，甚則徹夜不眠，心中煩亂，輾轉(zhuǎn)反側，甚或煩躁，頭暈耳鳴，潮熱盜汗，健忘，口舌生瘡，大便干結，舌尖紅少苔，脈細。排除標準：(1)伴有多臟器功能衰竭；(2)正在服用其它抗抑郁和改善睡眠類藥物；(3)伴有其它精神系統(tǒng)疾病；(4)孕產(chǎn)婦；(5)惡性腫瘤患者；(6)合并其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.3 治療方案

對照組患者予以抗血小板、降脂、控制血壓和血糖、腦神經(jīng)保護等常規(guī)腦梗死治療方案和其它對癥處理，并給予三環(huán)類抗抑郁藥物黛力新(丹麥靈北，10.5mg/片)口服，劑量為每次1片，一日兩次。交泰丸組患者在對照組基礎上加用交泰丸口服(購自北京同仁堂，規(guī)格200g/瓶)，每日兩次，每次30粒，兩組療程均為1個月。

1.4 精神狀態(tài)和睡眠情況評估

兩組患者分別于入組時(T0)和入組后1月(T1)評估精神狀態(tài)和睡眠情況，并計算波動水平△(△=T0-T1，結果取絕對值)，其中精神狀態(tài)包括HAMD-17抑郁評分、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[9]和焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)[10]。SDS評分分為總得分(Raw Score，X)和校正得分(Indexscore，Y)。我國人群SDS的X>41分或Y>53分即可判斷為抑郁。SAS有助于量化患者焦慮狀態(tài)的輕重程度和評價治療效果。SAS評分分為總得分(Raw Score，X)和校正得分(Indexscore，Y)。我國人群SAS的X>40分或Y>50分即可判斷為焦慮。

睡眠情況評價包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)和多導睡眠監(jiān)測(Polysomnography，PSG)。其中PSQI由7個項目構成，總分為21分，分數(shù)越高提示睡眠質(zhì)量越差，PSQI超過8分提示睡眠障礙[11]。PSG采用美國Embla EB2-C系統(tǒng)進行檢測，監(jiān)測時間為正常入睡至次日6時，累計監(jiān)測時間大于7h，獲得睡眠結構參數(shù)，包括總睡眠時間(Total Sleep Time，TST)、睡眠潛伏期(Sleep Latency，SL)、夜間覺醒次數(shù)(Awaking Numbers，AN)、睡眠效率(Sleep Efficiency，SE)、睡眠階段S1-S4占總睡眠時間比例、快速動眼期(Rapid Eye Movement，REM)百分比等指標。

1.5 循環(huán)BDNF檢測

兩組患者分別于T0和T1兩個時間點留取10ml空腹肘靜脈血，于4℃、3 000轉(zhuǎn)/min離心20min，留取上清液于-80℃冰箱凍存。采用ELISA試劑盒(碧云天，貨號PG348)，按照說明完成檢測。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者BDNF水平比較

T0時兩組患者BDNF水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，在T1時兩組患者BDNF水平均較T0時升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且交泰丸組△BDNF高于對照組，差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者血清BDNF水平比較

2.2 兩組患者精神狀態(tài)情況比較

T0時兩組患者HAMD-17評分、SDS評分、SAS評分均無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后，在T1時兩組患者上述指標較T0時均得到明顯改善(P<0.05)。且交泰丸組△HAMD-17、△SDS評分(X值)、△SDS評分(Y值)、△SAS評分(Y值)均明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者精神狀態(tài)情況比較

2.3 兩組患者睡眠情況比較

T0時兩組患者PSQI評分、TST、SE、SL、S1比例、S2比例、S3+4比例、AN和REM水平均無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。經(jīng)過治療后，在T1時兩組患者PSQI評分、TST、SE、S3+4比例、AN和REM指標均得到明顯改善(P<0.05)。波動水平方面，可見交泰丸組患者△PSQI評分、△TST、△S1比例、△S3+4比例和△REM明顯高于對照組患者(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者睡眠情況比較

2.4 相關性分析

△BDNF與患者精神狀態(tài)和睡眠情況波動方面的相關系數(shù)波動在-0.432到0.352，其中與△SDS評分(X值)相關性最大(r=-0.432，P<0.01)。見表5。

表5 相關性分析

3 討 論

抑郁狀態(tài)和睡眠障礙是腦梗死后的并發(fā)癥之一，在老年患者中尤為常見，嚴重影響患者生活質(zhì)量。本研究納入了134例老年腦梗死患者，出現(xiàn)梗死后輕中度抑郁，所有患者均為心腎不交型，觀察交泰丸治療對于該類患者血清BDNF、精神狀態(tài)評分和睡眠情況的效果。

在本課題組多年的臨床工作中，發(fā)現(xiàn)心腎不交是老年腦梗死合并抑郁患者的主要證型。陰平陽秘是中醫(yī)學對人體最佳生命活動狀態(tài)的概括，而“水火既濟”、“心腎相交”，為心腎兩臟本身陰陽動態(tài)平衡的重要條件。而老年患者腎精漸虧，隋海受損后，心腎失交、腎陰不足、心火失濟，陰陽失衡，互濟協(xié)調(diào)失常。本研究發(fā)現(xiàn)交泰丸治療后可以明顯改善HAMD-17等精神評分，說明交泰丸具有一定的改善焦慮抑郁狀態(tài)的作用。已有研究報道交泰丸的抗抑郁療效，網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)交泰丸在治療糖尿病、抑郁和失眠方面存在多個共同靶點[12]。

本研究中，我們通過多導睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)交泰丸可以明顯改善TST等指標，這些結果均提示交泰丸有助于改善睡眠質(zhì)量。交泰丸最早記載于《萬病回春》，是一首治療心腎不交的著名中藥方劑。陰陽失乖，水火不濟，人病失眠，可予交泰丸。已有研究證實交泰丸結合針刺能明顯提高心腎不交型失眠患者臨床療效，并且改善睡眠質(zhì)量[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)交泰丸有助于改善失眠伴焦慮狀態(tài)病人的PSQI評分和SAS評分[14]。上述文獻結果與本研究結果相符，但研究人群不同，尚未見關于交泰丸干預老年腦梗死后抑郁患者的臨床研究，本研究是對該領域的補充。

在機制方面，本研究選擇了BDNF為切入點，可以觀察到交泰丸可以明顯提高老年腦梗死后抑郁患者循環(huán)BDNF水平。BDNF是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，主要在神經(jīng)元內(nèi)合成，參與神經(jīng)細胞的生長發(fā)育和保護修復[15]。動物實驗已證實，抑郁模型大鼠海馬、皮質(zhì)和下丘腦組織中BDNF水平明顯下降，而交泰丸干預后可明顯逆轉(zhuǎn)上述改變[16]。上述結果和本研究結果提示，BDNF可能是交泰丸干預腦梗后抑郁的重要靶點。

綜上所述，本研究針對老年腦梗死后抑郁，證屬心腎不交類型的患者，交泰丸可調(diào)節(jié)BDNF水平，加強改善抑郁狀態(tài)和睡眠障礙。

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