孫曉鳳 曹邦明

1 濱州醫(yī)學(xué)院 山東 煙臺 264003； 2 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院 山東 煙臺 264100

世界知名心臟病專家 Eugene Braunwald曾表示，21世紀(jì)有兩種心臟病是等待我們攻克的堡壘，一個是心力衰竭，一個是心房顫動，而心力衰竭(簡稱心衰)是各種心臟疾病發(fā)展的最終階段。據(jù)2019 年《中國心血管健康與疾病報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，我國心衰患病率處于持續(xù)上升階段，患病人數(shù)達(dá)890多萬，5年病死率達(dá)50%以上。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF≥50%)，是一個重大全球公共健康衛(wèi)生問題，好發(fā)于老年患者，且90%在60歲以上，并以女性多見，常合并高血壓、心房顫動、糖尿病、慢性肺部疾病、慢性腎臟疾病、貧血及肥胖等。探索降低HFpEF死亡率的治療方法，改善臨床預(yù)后，提高生活質(zhì)量是我們當(dāng)前亟待解決的問題。

1 HFpEF的病理生理學(xué)

在20世紀(jì)初之前，HFpEF被稱為“舒張性心力衰竭”，并被認(rèn)為涉及左心室肥厚，舒張功能障礙是主要的病理生理異常。20世紀(jì)初開始，HFpEF被認(rèn)為是一個多層面、多器官的疾病，現(xiàn)在被認(rèn)為是一種涉及心、肺、腎、骨骼肌、脂肪組織、血管以及免疫、炎癥機(jī)制參與的多系統(tǒng)疾病。這種多器官的參與使得HFpEF難以在實(shí)驗(yàn)動物中建立模型，因?yàn)椴⒉皇呛唵蔚男呐K肥大、高血壓以及心肌舒張異常，而是一種非常廣泛和高度異質(zhì)性的臨床綜合征，有著復(fù)雜的病理生理機(jī)制。心肌主動舒張功能障礙和僵硬度增加導(dǎo)致左室舒張功能不全仍被認(rèn)為是 HFpEF 的核心，同時也與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、心肌細(xì)胞能量代謝紊亂、心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)堆積、微循環(huán)障礙、系統(tǒng)性炎癥等有關(guān)。一氧化氮(NO)-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在HFpEF發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

2 HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)

HFpEF發(fā)病人群多樣，病理生理機(jī)制尚未完全明確，這使得HFpEF明確診療亦存在困難。2018年中國心力衰竭診斷和治療指南明確提出HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在心衰癥狀和(或)體征，LVEF≥50%，利鈉肽水平升高并至少存在以下一條附加標(biāo)準(zhǔn)：①相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病，即左室肥厚和(或)左房擴(kuò)大；②心室舒張功能不全。同年Circulation薈萃分析提出了H2FPEF無創(chuàng)評分系統(tǒng)，評分越高，診斷為HFpEF的可能性越大：①低評分(0～1分)，可排除HFpEF；②中等評分(2～5分)需進(jìn)一步檢查明確診斷；③高評分(6～9分)可確診HFpEF。具體評分標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2，2分；陣發(fā)性或持續(xù)性房顫，3分；年齡>60歲，1分；高血壓(服用兩種或兩種以上降壓藥)，1分；多普勒超聲心動圖肺動脈收縮壓>35 mmHg，1分；多普勒超聲心動圖E/e′>9，1分，共9分。值得注意的是，低評分值的人群中亦可能存在一定誤診率。隨著對HFpEF病理生理機(jī)制的理解逐漸加深，需要一個整合的綜合診斷方法。

3 HFpEF的治療依據(jù)

3.1 靶向調(diào)節(jié)心肌NO-cGMP-PKG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物 該類藥物包括可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)等。

3.1.1 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑——維立西呱 目前認(rèn)為，NO-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-cGMP通路是調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞代謝的關(guān)鍵途徑。維立西呱是在心衰治療領(lǐng)域針對NO-sGC-cGMP通路首次取得陽性結(jié)果的藥物，是首創(chuàng)sGC刺激劑。在心衰患者NO不足的情況下，不依賴內(nèi)源性NO水平直接刺激sGC，又協(xié)同增加sGC對NO的敏感性，雙重機(jī)制刺激sGC產(chǎn)生大量cGMP，同時還修復(fù)受損的NO-sGC-cGMP通路，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，改善心肌僵硬度，實(shí)現(xiàn)心臟、血管、腎臟等多靶器官的保護(hù)，為HFpEF的臨床應(yīng)用帶來新角度、新思路。2018年歐洲心臟病學(xué)會年會上發(fā)布的一項(xiàng)關(guān)于維立西呱與HFpEF的SOCRATES-PRESERVED研究指出：維立西呱組與安慰劑相比，治療12周后并未改變左心房容積以及N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)表達(dá)量。因此，維立西呱治療HFpEF的具體療效仍有待進(jìn)一步論證，可能需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)更高劑量、更長的隨訪時間以及其他更多終點(diǎn)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)加以研究。

3.1.2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑——沙庫巴曲纈沙坦 沙庫巴曲纈沙坦是全球首個上市的ARNI，開啟了心衰藥物治療的新時代，是兩種成分(血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦及腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲)組成的創(chuàng)新型鹽復(fù)合共晶體，同時作用于腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和利鈉肽系統(tǒng)(NPS)，對抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活導(dǎo)致的心室重構(gòu)、水鈉潴留及血管收縮等病理改變[1]，激活NO-cGMP-PKG通路，減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，從而改善了心室舒張功能[2]。PARAMOUNT研究顯示ARNI對HEpEF患者能提升NT-proBNP水平，改善左心室心肌形變能力，為HFpEF治療帶來新希望[3]?；谛乃ヮI(lǐng)域里程碑式的研究PARAGON-HF的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，ARNI成為首個獲批用于治療HEpEF的藥物 ，且較纈沙坦顯著降低心血管死亡和總心衰住院風(fēng)險(xiǎn)13%，在1個月時較纈沙坦進(jìn)一步降低血壓5.2 mmHg[4-6]，女性亞組研究顯示，ARNI能明顯改善女性HEpEF患者的左室舒張功能。PARALLAX研究發(fā)現(xiàn)在治療6個月時，ARNI組較纈沙坦組明顯降低首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn)51%、心衰住院或死亡復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)36%[7]。在應(yīng)用ARNI治療中出現(xiàn)低血壓、腎功能不全、高鉀血癥、血管神經(jīng)性水腫、咳嗽等風(fēng)險(xiǎn)均較低。近期ARNI良好的降壓新效讓人們耳目一新，強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，顯著改善心腎功能，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，進(jìn)一步降低了HFpEF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且同比纈沙坦組顯著降低脈壓，而較高的脈壓與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、腦卒中和心衰的發(fā)生率相關(guān)[8]。

3.2 靶向心外膜脂肪組織與炎癥的藥物 該類藥物包括鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制劑、他汀類。

高血壓、高脂血癥、糖尿病等在發(fā)病過程中表現(xiàn)出EAT積聚。EAT的過度積累，可能會增加心房顫動、微血管功能障礙、心肌纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)當(dāng)重視對EAT的早期干預(yù)[9]。

3.2.1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 該類藥物具有非胰島素依賴獨(dú)特的降糖機(jī)制，通過抑制SGLT-2減少腎小管對葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖及糖化血紅蛋白，改善胰島素抵抗。最新研究顯示，SGLT2抑制劑能顯著降低EAT容積，改善左室舒張功能，此外，還產(chǎn)生巨大的心血管獲益，其機(jī)制主要包括：滲透性利尿、利鈉、輕度降壓；促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝；減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)；減重[10-11]；改善心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)；抑制心肌細(xì)胞Na+/H+交換，增強(qiáng)心肌收縮力[12]；抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷心衰進(jìn)展[13]等。目前，SGLT2抑制劑已被證實(shí)能夠減少糖尿病伴動脈粥樣硬化性心血管疾病、慢性腎臟病、心房顫動/心房撲動的臨床事件，在與HFpEF密切相關(guān)的疾病領(lǐng)域取得了很好的研究結(jié)果[14-15]。2021年美國心臟學(xué)會年會上的SOLOIST-WHF試驗(yàn)研究結(jié)果顯示索格列凈對包括HFpEF在內(nèi)的全射血分?jǐn)?shù)譜的心衰，顯著降低心血管死亡、心衰住院和因心衰急診就診風(fēng)險(xiǎn)，其對HFpEF患者的獲益是驚人的，降低心衰風(fēng)險(xiǎn)33%，這可能會為HFpEF提供新的治療靶點(diǎn)。

3.2.2 他汀類 《舒張性心衰診斷和治療專家共識》(2020)中指出，他汀類能夠抑制EAT聚集，降低EAT厚度及其分泌炎癥介質(zhì)的水平，延緩心房心肌病進(jìn)展，降低房顫新發(fā)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。同時，他汀類的多種非降脂獲益，如改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)、抗炎、抗氧化、提高NO生物利用度、抗心律失常等，這對HFpEF的治療可能是有益的[16-17]。目前，他汀類對HEpEF的有效性仍在研究中，多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)并未取得較一致的研究結(jié)果。但他汀類降低了低密度脂蛋白及超敏C反應(yīng)蛋白，干預(yù)了心衰的易患因素，總體降低了心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前他汀類在心衰治療領(lǐng)域缺乏強(qiáng)有力的循證依據(jù)支持，這就需要用更多的臨床研究去驗(yàn)證，包括探查不同種類他汀在心衰真實(shí)世界的應(yīng)用價(jià)值。但可以肯定的一點(diǎn)是，HFpEF合并高膽固醇血癥，應(yīng)積極強(qiáng)化他汀治療，以顯著降低EAT容積、改善左室舒張功能。

3.3 改善冠狀動脈微循環(huán)的藥物——尼可地爾 冠狀動脈微循環(huán)是心肌細(xì)胞與血液進(jìn)行物質(zhì)交換的重要場所。在HEpEF中，微血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致心肌細(xì)胞NO生物利用度性降低，NO-cGMP-PKG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損，造成心肌細(xì)胞肥大僵化、心肌松弛功能障礙、充盈壓增高和心室重構(gòu)[18]。冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)和冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)可能會導(dǎo)致HFpEF，選取106例HFpEF患者在進(jìn)行冠狀動脈造影、血管反應(yīng)性測試等相關(guān)檢查后發(fā)現(xiàn)，91%的患者存在心外膜CAD、CMD或兩者共存，在非阻塞性心外膜CAD患者中，81%的患者患有CMD[19]，那么改善冠狀動脈微循環(huán)可能成為未來HFpEF的治療方向，但目前相關(guān)臨床研究十分有限，也沒有引起足夠的重視，是一個全新的領(lǐng)域，ATP敏感的鉀離子通道開放劑-尼可地爾能有效改善冠狀動脈微循環(huán)，或許有一定的應(yīng)用價(jià)值，但仍需開展進(jìn)一步的研究。

3.4 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活的藥物——卡維地洛、螺內(nèi)酯

3.4.1 α1、β受體阻滯劑——卡維地洛 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活導(dǎo)致水鈉潴留、心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡，是心衰發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。β受體阻滯劑阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，降低心率，改善心肌重構(gòu)，提升LVEF，是心衰治療的基石藥物。2017年的一項(xiàng)薈萃分析顯示β受體阻滯劑是治療心衰的“金三角”藥物中唯一明顯降低HFpEF患者全因死亡率的藥物[20]，能顯著降低死亡相對風(fēng)險(xiǎn)21%，尤其對伴心率≥70次/分的患者，高劑量β受體阻滯劑較對照組可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)14%[21]?？ňS地洛作為第三代β受體阻滯劑，同時阻滯α1受體，擴(kuò)張血管、減輕水鈉潴留，全面拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，其特有抗脂質(zhì)過氧化作用，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)形成，從而改善心肌纖維化，得到國內(nèi)外多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)支持。目前關(guān)于卡維地洛與HFpEF的臨床研究仍未取得突破性進(jìn)展，瑞典SWEDIC研究和日本J-DHF試驗(yàn)未得出一致性結(jié)論，仍需開展更多高質(zhì)量的前瞻性試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3.4.2 醛固酮受體拮抗劑——螺內(nèi)酯 RAAS被激活后，醛固酮分泌增加，水鈉潴留，膠原纖維增多促使心肌纖維化、心室舒張功能障礙、細(xì)胞和組織重塑。螺內(nèi)酯對HFpEF臨床效果的TOPCAT研究未取得陽性結(jié)果且存在一定的問題，如存在明顯的國家、地區(qū)、種族差異、實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)不一、患者篩選過程存在缺陷。HOMAGE試驗(yàn)闡明了螺內(nèi)酯治療HFpEF的多重作用機(jī)制：I型膠原蛋白合成減少，降解增加，改善心肌僵硬度，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)；降低NT-proBNP水平；減小左心房容積，降低心室舒張期壓力等[22]。目前正在進(jìn)行的SPIRIT-HF研究(國際多中心III期臨床試驗(yàn))，擬重新評估螺內(nèi)酯對HFpEF的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.5 選擇性、特異性竇房結(jié)If通道阻滯劑——伊伐布雷定 作為全球首個選擇性、特異性竇房結(jié)If通道阻滯劑，伊伐布雷定能有效降低竇性心率，延長舒張期充盈，改善冠狀動脈灌注，無負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用，對血壓、糖脂代謝、支氣管平滑肌、外周血管等亦無影響，彌補(bǔ)了β受體阻滯劑的不足，其不良反應(yīng)主要是閃光現(xiàn)象、心動過緩，且為劑量依賴性。對心率≥75次/分，β受體阻滯劑有禁忌或不能耐受者，伊伐布雷定均有較好的應(yīng)用空間[23]。伊伐布雷定也可以同時聯(lián)用β受體阻滯劑，使心率更好達(dá)標(biāo)，改善心衰患者的臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。國內(nèi)外心衰指南一致推薦伊伐布雷定用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，而對HFpEF患者是否獲益目前尚不完全明確。

在肥胖個體中，局部脂肪組織的分布可能在HFpEF的形成中起關(guān)鍵作用，尤其腹型肥胖可顯著增加HFpEF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前，主要的干預(yù)措施包括健康合理飲食和適度增加有氧運(yùn)動，改變不健康的生活方式及不良飲食習(xí)慣，減少高熱量食物攝入，從而改善肥胖患者的心臟功能。隨著脂肪組織的分布問題受到越來越多的關(guān)注，未來的研究可能會提示新的治療靶點(diǎn)[24]。

4 小結(jié)

目前，HFpEF的發(fā)病率仍在增加，其準(zhǔn)確診斷、精準(zhǔn)治療仍具有挑戰(zhàn)性。一個重要方向就是通過對發(fā)病機(jī)制深入研究來尋找新的特異性治療，當(dāng)前越來越強(qiáng)調(diào)針對特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來進(jìn)行研究。多種新的治療方法似乎前景良好，但仍需要開展樣本量更大、更多高質(zhì)量的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行綜合評價(jià)。目前更應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是對HFpEF的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)，積極處理其相關(guān)合并癥。綜上所述，HFpEF的治療是多元化的，尚處于探索階段，其規(guī)范化診療仍有很長的一段路需要走。