李海紅，楊建凱(綜述)，宋國智*(審校)

(1.河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)外五科，河北 邯鄲 056001；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050052)

煙霧病是一種病因不明的、以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始部慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)顱底異常血管網(wǎng)形成的一種腦血管疾病[1]。煙霧病可分為無癥狀性煙霧病和癥狀性煙霧病，癥狀性煙霧病又可以分為出血性煙霧病和缺血性煙霧病，其中又以出血性卒中發(fā)病的煙霧病對神經(jīng)功能損傷最為嚴(yán)重，國內(nèi)單中心統(tǒng)計(jì)出血性煙霧病的出血形式包括腦室內(nèi)出血(39.8%)、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血(36.4%)、腦出血破入腦室(14.1%)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(9.7%)[2]。因此在煙霧病的治療中對出血風(fēng)險(xiǎn)的評估尤為重要。

1 出血預(yù)測因素的研究意義

出血性煙霧病有潛在反復(fù)出血的風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)報(bào)道，近半數(shù)成人煙霧病患者在疾病進(jìn)展過程中發(fā)生顱內(nèi)出血，導(dǎo)致不良結(jié)局[3]。顱內(nèi)外搭橋手術(shù)早先應(yīng)用于缺血性煙霧病，術(shù)后可觀察到煙霧血管減少，這被認(rèn)為是可減少煙霧血管的血流動(dòng)力學(xué)跨壁壓力，同樣搭橋手術(shù)也可減少出血性煙霧病的腦血管血流動(dòng)力學(xué)壓力，從而起到預(yù)防再出血的作用[4]。越來越多的研究逐漸證實(shí)，作為一種積極的治療方式，外科血運(yùn)重建手術(shù)相比保守治療能夠有效降低出血性煙霧病再出血的發(fā)生率[5-6]。尤其是直接血運(yùn)重建，可能是治療出血性煙霧病的最佳治療策略[7]?；谑中g(shù)的有效性治療，對于有潛在出血傾向的煙霧病的出血預(yù)測因素的研究具有重要臨床意義。

2 腦微出血(cerebral microbleeds，cMBs)對煙霧病出血的預(yù)測作用

微出血均可以發(fā)生在出血性煙霧病和缺血性煙霧病以及無癥狀煙霧病患者，且無年齡和性別差異。但成人煙霧病具有較高的cMBs發(fā)生率。2008年即有文獻(xiàn)研究認(rèn)為多發(fā)腦微出血是煙霧病繼發(fā)出血的預(yù)測因子[8]。Sun等[9]研究成人煙霧病患者cMBs分布模式和顱內(nèi)動(dòng)脈造影特征之間的關(guān)系，結(jié)果顯示cMBs較多位于深部及腦室周圍白質(zhì)，這可能與脈絡(luò)膜前動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈擴(kuò)張密切相關(guān)，是腦室出血的預(yù)測因子。Kazumata等[10]研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)cMBs可作為煙霧病易出血微血管病變的標(biāo)記物，有助于醫(yī)生篩選出手術(shù)患者從而防止?jié)撛诔鲅渲械陌l(fā)生。相關(guān)影像學(xué)研究指出cMBs可通過MRI檢查被發(fā)現(xiàn)，且出血性煙霧病具有較高的無癥狀cMBs的發(fā)病率，相比T2WI，磁共振相位敏感成像和磁敏感成像能更好地檢測出腦微出血[11]。

提早行血運(yùn)重建手術(shù)能減少煙霧病患者cMBs發(fā)生率，研究顯示，在兒童期行血運(yùn)重建的成人煙霧病患者的無癥狀cMBs發(fā)生率明顯低于對照組，其機(jī)制可能在于新建血管旁路改善了腦血流動(dòng)力學(xué)壓力[12]。cMBs可作為出血卒中的預(yù)測因子，長期隨訪cMBs可以用來評估煙霧病患者病情。一項(xiàng)平均隨訪超過43個(gè)月的研究結(jié)果顯示伴有cMBs的未經(jīng)治療的煙霧病患者當(dāng)中，大約6.9%的患者新發(fā)了微出血灶，另外同樣有6.9%的患者發(fā)生了出血卒中，且均為此前發(fā)現(xiàn)有無癥狀cMBs的患者[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道了一例61歲女性無癥狀的煙霧病患者觀察6個(gè)月后由原單一微出血灶再發(fā)兩處微出血，遂行聯(lián)合血運(yùn)重建手術(shù)，術(shù)后隨訪7年無腦血管意外事件發(fā)生及再發(fā)微出血，此獲益病例為評估及隨訪無癥狀煙霧病方面提供了有益借鑒[14]。對于無癥狀性煙霧病患者，外科血管重建術(shù)可能有助于減少新發(fā)cMBs及煙霧血管形成和預(yù)防腦血管意外事件，盡管其對無癥狀煙霧患者的普遍獲益尚未確定。此外，與亞洲國家的報(bào)道相反，歐洲煙霧病患者的cMBs并不多見，且在顱內(nèi)解剖部位分布有所不同[15]。亞洲患者cMBs更多的分布于腦室周圍白質(zhì)，而歐洲患者大部分(64%)分布于腦葉灰白質(zhì)交界處。這反應(yīng)出煙霧病患者中可能存在種族差異，但仍需進(jìn)一步大宗病例及長期隨訪的研究。

3 伴發(fā)動(dòng)脈瘤的煙霧病

在煙霧病患者中伴發(fā)動(dòng)脈瘤發(fā)病率大致為3%～14%，多見于出血性煙霧病，長期存在的血流動(dòng)力壓學(xué)力、病理和解剖因素可能導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的形成，破裂率較高[16]，Ge等[17]報(bào)道其發(fā)病率為3.9%，代償側(cè)支血管上的動(dòng)脈瘤或Willis環(huán)囊性動(dòng)脈瘤破裂被認(rèn)為是煙霧病出血或再出血的病因之一?；谖恢眉鞍l(fā)病機(jī)制和血流動(dòng)力學(xué)特征，煙霧病伴發(fā)的動(dòng)脈瘤通常分為兩類，即位于Willis環(huán)“主動(dòng)脈”的真性動(dòng)脈瘤，以及位于側(cè)支吻合血管網(wǎng)上的外周動(dòng)脈瘤，也即由梭性動(dòng)脈瘤或夾層動(dòng)脈瘤破裂所致的假性動(dòng)脈瘤[18]。

煙霧病伴發(fā)的動(dòng)脈瘤多位置深且血管結(jié)構(gòu)脆弱，且合并血流動(dòng)力學(xué)損害，目前尚無一致性的治療意見。對于動(dòng)脈瘤的治療應(yīng)是個(gè)體化的，需綜合評估各種手術(shù)策略實(shí)施的利弊，包括開顱夾閉或血管內(nèi)栓塞，聯(lián)合或僅行血運(yùn)重建。積極的外科干預(yù)治療伴發(fā)動(dòng)脈瘤的煙霧病可明顯降低病死率及再出血率[19]。位于Willis環(huán)動(dòng)脈瘤的治療策略和技術(shù)具有較大的臨床可行性，Willis環(huán)動(dòng)脈瘤治療的必要性也得到公認(rèn)。神經(jīng)介入突飛猛進(jìn)的發(fā)展為各種復(fù)雜動(dòng)脈瘤的栓塞提供了可能性，Willis環(huán)動(dòng)脈瘤以血管內(nèi)栓塞為首要選擇，但仍需長期隨訪及復(fù)查，開顱夾閉術(shù)較為成熟，但作為一種創(chuàng)傷較大的手術(shù)方式，尤其后循環(huán)動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)更高，作為治療的備選方案[20]。但煙霧病合并側(cè)支吻合血管或外周動(dòng)脈上的動(dòng)脈瘤的治療在臨床工作中仍具挑戰(zhàn)性。長期來看，伴有側(cè)支吻合動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤的出血性煙霧病具有較高的再出血風(fēng)險(xiǎn)，但動(dòng)脈瘤位置和再次出血部位可能不符，動(dòng)脈瘤破裂不是再出血的單一因素，而側(cè)支血管血流增多和血流動(dòng)力學(xué)壓力過大是引起動(dòng)脈瘤形成和出血的主要原因[21]。動(dòng)脈瘤的出現(xiàn)提示可能存在超負(fù)荷代償，反應(yīng)出血流動(dòng)力學(xué)壓力過大，相應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)增大，因此其可以作為煙霧病發(fā)生出血或再出血的預(yù)測因子。

在煙霧病伴發(fā)動(dòng)脈瘤的治療方面，國內(nèi)單中心治療經(jīng)驗(yàn)報(bào)道中，對于適合栓塞或夾閉的病例均行血運(yùn)重建術(shù)聯(lián)合夾閉或栓塞。而在13例未行夾閉和栓塞而單純行血運(yùn)重建手術(shù)的煙霧病的外周動(dòng)脈瘤中，12例在隨訪中動(dòng)脈瘤自發(fā)閉塞[22]。因此對于外周動(dòng)脈瘤的治療策略，經(jīng)血運(yùn)重建后觀察是一種可行性的替代方案。對于大多數(shù)患者推薦行血運(yùn)重建手術(shù)，一方面手術(shù)改善腦血液循環(huán)，另一方面，減少血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力，從而能防止動(dòng)脈瘤的破裂[17]。

4 脈絡(luò)膜側(cè)支動(dòng)脈和后循環(huán)動(dòng)脈

Morioka等[23]研究顯示，出血性煙霧病患者的脈絡(luò)膜前動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈擴(kuò)張及異常分支增生明顯，認(rèn)為其是成人煙霧病出血卒中的敏感性和特異性預(yù)測指標(biāo)。而在對出血性煙霧病非出血腦半球的研究中，出血性煙霧病的非出血半球的再出血的年風(fēng)險(xiǎn)率為2%，與無癥狀煙霧病相似。通過分析，存在脈絡(luò)膜側(cè)支吻合(包括脈絡(luò)膜前動(dòng)脈、脈絡(luò)膜后外側(cè)動(dòng)脈及脈絡(luò)膜后內(nèi)側(cè)動(dòng)脈)的分組年出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無脈絡(luò)膜側(cè)支吻合組，且出血部位與脈絡(luò)膜側(cè)支吻合區(qū)相對應(yīng)，脈絡(luò)膜側(cè)支血管的存在是非出血半球再出血的高危因素，是再出血的主要原因[24]。國內(nèi)的研究也證實(shí)此結(jié)論，并進(jìn)一步指出脈絡(luò)膜后外側(cè)動(dòng)脈吻合是復(fù)發(fā)性出血的重要危險(xiǎn)因素[25]。當(dāng)然仍需要進(jìn)一步的研究以確定再出血的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)制定非出血半球和無癥狀患者的最佳治療策略。

出血性煙霧病再出血的風(fēng)險(xiǎn)與初次出血的部位也有一定的相關(guān)性。出血發(fā)生在丘腦、顳葉后部、頂葉、枕葉、側(cè)腦室后部及三角區(qū)、胼胝體后半部被定義為“后部出血”，其出血的責(zé)任血管通常為脈絡(luò)膜動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈穿支血管。研究顯示，以上部位的再出血風(fēng)險(xiǎn)高于其他部位，且血運(yùn)重建后對于再次出血的預(yù)防意義更大，這類患者相比保守治療獲益更多[26]。Yamamoto等[27]研究顯示，無癥狀煙霧病除具有較低的鈴木分期外，其大腦后動(dòng)脈狹窄或閉塞程度遠(yuǎn)低于出血性煙霧病，認(rèn)為煙霧病的鈴木分期和大腦后動(dòng)脈的累及可同時(shí)或單獨(dú)進(jìn)展繼而發(fā)生缺血或出血卒中事件。脈絡(luò)膜側(cè)支吻合是后部出血的主要原因，同時(shí)大腦后動(dòng)脈累及是“后部出血”的獨(dú)立因素，分析原因：其一，大腦后動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致后部腦缺血，相應(yīng)增加脈絡(luò)膜側(cè)支的血流動(dòng)力學(xué)壓力；其二，促進(jìn)了丘腦側(cè)支吻合的發(fā)育[28]，這種現(xiàn)象有人稱之為“后基底moyamoya”[29]。因此，脈絡(luò)膜側(cè)支吻合、疾病分期進(jìn)展和大腦后動(dòng)脈受累可能預(yù)示較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，磁共振血管成像作為無創(chuàng)檢查可嚴(yán)密隨訪監(jiān)測以上指標(biāo)。研究表明，通過直接血運(yùn)重建可改善脈絡(luò)膜前動(dòng)脈和后交通動(dòng)脈及其分支的異常擴(kuò)張，且與降低再出血率存在相關(guān)性[30]。

5 直接搭橋術(shù)后再出血

直接血運(yùn)重建術(shù)后再出血是較罕見的并發(fā)癥，發(fā)生率仍不確切，且患者預(yù)后較差，甚至是致命性的，有文獻(xiàn)報(bào)道在3.6%[31]，較早的文獻(xiàn)報(bào)道為5%[32]，普遍認(rèn)為術(shù)后再出血與直接搭橋術(shù)后高灌注綜合征有關(guān)，常規(guī)行腦血流量(cerebral blood flow，CBF)檢測是十分必要的。Ishikawa等[33]應(yīng)用局部CBF增幅改變預(yù)測直接血運(yùn)重建后出血性高灌注綜合征發(fā)生，其研究結(jié)果認(rèn)為相比對側(cè)腦局部CBF增加30%，以及相比術(shù)前局部CBF增加50%是出血性高灌注綜合征的預(yù)測因子。高灌注的預(yù)防及治療仍以傳統(tǒng)的嚴(yán)格控制收縮壓在120～140 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)或更低(90～120 mmHg)的區(qū)間為主要手段，在日本、依達(dá)拉奉廣泛應(yīng)用在預(yù)防高灌注綜合征，但并無證據(jù)表明可以預(yù)防高灌注相關(guān)的術(shù)后腦出血。術(shù)后出血的確切機(jī)制仍不完全清楚，需要進(jìn)一步的研究建立預(yù)測和預(yù)防搭橋術(shù)后顱內(nèi)出血的方法[31]。

6 其他

6.1蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH) 以非動(dòng)脈瘤破裂的SAH發(fā)病的煙霧病未引起過多關(guān)注，普遍認(rèn)為SAH在出血性煙霧病中發(fā)病率并不高，但有報(bào)道SAH占總出血形式的9.7%，遠(yuǎn)高于預(yù)期[2]。以SAH起病的出血性煙霧病研究也較少，以個(gè)案報(bào)道較多，推測其為硬膜和大腦皮層的吻合血管破裂所致[34]。國內(nèi)學(xué)者基于較多樣本的研究指出SAH有出血半球相對無出血半球具有更豐富的硬膜支代償吻合，在蛛網(wǎng)膜下腔在無足夠的支撐下，硬膜代償吻合血管更易破裂，可能與SAH相關(guān)，尤其是眼動(dòng)脈的腦膜支和腦膜中動(dòng)脈吻合支[2]。對具有豐富硬膜側(cè)支代償煙霧病患者的隨訪及院外建議中，應(yīng)包括運(yùn)動(dòng)方式的指導(dǎo)意見。

6.2特殊臨床類型 最近有研究提出一類特殊類型患者，即“兒童期發(fā)病”的成人煙霧病患者，認(rèn)為其具有更高的出血卒中風(fēng)險(xiǎn)[35]。這類患者平均年齡較成人煙霧病發(fā)病的高峰年齡小10歲，造影顯示豆紋動(dòng)脈側(cè)支及脈絡(luò)膜側(cè)支代償更豐富，原因可能是兒童期對腦血流量的高需求促進(jìn)了補(bǔ)償腦缺血的煙霧血管的發(fā)育，成年后反而帶來出血卒中的高風(fēng)險(xiǎn)。另外，此類患者經(jīng)過間接血運(yùn)重建后相比其他成人煙霧病患者，能更好地建立側(cè)支血管?；谶@些臨床和造影特征表現(xiàn)，因此筆者認(rèn)為可以將這一類患者歸于一類特殊的臨床類型，有助于研究出血卒中的潛在發(fā)病機(jī)制，同時(shí)為臨床治療決策提供幫助。

綜上所述，煙霧病的發(fā)病機(jī)制仍不明確，治療手段仍局限于外科血運(yùn)重建，因此，對于出血性煙霧病，相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)因素的研究仍需在多中心進(jìn)一步開展，從而完善和擴(kuò)大外科手術(shù)干預(yù)的指征，使外科干預(yù)時(shí)機(jī)更科學(xué)及精準(zhǔn)，使得煙霧病患者獲益最大化。