那涵 鄭林洋 姚江凌 陳東 楊健 程少文 彭磊

【摘要】目的 觀察DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液治療糖尿病足的療效及安全性。 方法 收集我院2018年1月-2019年12月240例wagner分級1-3級糖尿病足患者，觀察組120例（DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾輔助治療糖尿病足組）和對照組120例（常規(guī)治療組），比較兩組糖尿病足創(chuàng)面臨床療效、愈合率、住院時間、治療費用、不良反應(yīng)等。 結(jié)果 觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z= 3.058，p<0.05）。觀察組愈合率高于對照組、住院時間短于對照組（22.97±17.41天vs 27.88±17.48天），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.05）。兩組患者在藥物不良反應(yīng)方面差異不明顯。 結(jié)論 DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液輔助治療糖尿病足臨床效果較好。

【關(guān)鍵詞】DPP-4抑制劑;前列地爾注射液; 糖尿病足

基金項目：海南省教育廳項目（Hnky2019ZD-28）;海南醫(yī)學(xué)院培育基金（HYFYPY201709）;海南醫(yī)學(xué)院培育基金（HYFYPY201918）

糖尿病是一種與人口老齡化緊密相關(guān)的慢性代謝異常的疾病。糖尿病足是糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病周圍神經(jīng)病變、血管病變及感染等多種因素共同作用下使患者末梢血運障礙及感覺功能減退，最終形成足部潰瘍。研究表明以西格列汀為代表的二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑作為一類口服降糖藥，其在分子水平上有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，而前列地爾脂肪乳注射液也是輔助治療糖尿病足的常用藥物，兩個藥物聯(lián)合治療糖尿病組的臨床療效及安全性數(shù)據(jù)較少。因此，我們現(xiàn)探究分析DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾脂肪乳注射液輔助治療糖尿病足的臨床療效及安全性。

1、資料與方法

1.1一般資料

選取我院2018年1月-2019年12月Wagner分級1-3級糖尿病足患者240例，觀察組和對照組各120例，其中觀察組男性67人，女性53人 男女比例1.2：1，平均年齡64.23±11.39歲;入院隨機(jī)指尖血糖12.94±6.86mmol/L。對照組男性63人 ，女性57人，男女比例1.1：1;平均年齡63.90 ±12.15歲，入院前隨機(jī)指尖血糖12.51±7.74mmol/L。兩組患者性別、年齡及入院隨機(jī)血糖無差別意義（p>0.05），具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病足分級標(biāo)準(zhǔn)按《中國糖尿病足診治指南》中Wagner分級執(zhí)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肝腎功能不全者;惡性腫瘤患者;妊娠及對該藥物過敏者。

1.2實驗方法

對照組患者給予常規(guī)血糖控制、抗感染、局部清創(chuàng)換藥治療。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，入院后予前列地爾注射液（北京泰德制藥.國藥準(zhǔn)字：1-10980024 規(guī)格：2ml：10ug）每天兩次20ug溶于10ml 0.9%生理鹽水中，緩慢靜脈推注;西格列汀片（Merck Sharp & Dohme （Australia） Pty Ltd.國藥準(zhǔn)字： H20090834規(guī)格：100mg），口服，每天一次。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定

統(tǒng)計兩組患者臨床治療療效，分為治愈、顯效、無效三種。無效：患者各項臨床癥狀均未消失，創(chuàng)面未愈合，wagne分級無改善，甚至出現(xiàn)病情加重現(xiàn)象;顯效：一定程度上緩解了患者的各項臨床癥狀，wagne分級較入院時下降2級;治愈：患者各項臨床癥狀全部消失，創(chuàng)面已全部愈合。有效率 =（治愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用GraphPad Prism 8統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗比較;計數(shù)資料率以%表示;等級資料采用秩和檢驗比較，組間比較采用t檢驗，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2、 結(jié)果

2.1兩組患者臨床治療有效率的對比

觀察組患者治療有效率為90.00%（愈合15例，有效93例，無效12例），高于對照組的79.17% （愈合5例，好轉(zhuǎn)90例，無效25例），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組患者治療前后指標(biāo)的對比

治療后觀察組糖化血紅蛋白的水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義p<0.05。見表2。

2.3兩組患者住院費用及住院時間指標(biāo)的比較

兩組住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3、討論

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作以提高治療效果，降低截肢率與死亡率 ?研究表明主要通過以下機(jī)制使糖尿病患者的神經(jīng)、血管病變進(jìn)行性加重：1、患者長期高血糖使多元醇代謝通路活性增高，造成神經(jīng)組織對肌醇攝取減少，最終使Na+ -K+-ATP酶活性下降，細(xì)胞能量供應(yīng)不足導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水鈉潴留、變性、生理功能降低，感覺及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。2、蛋白質(zhì)糖基化使細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)和功能受損，形成微血栓導(dǎo)致微循環(huán)障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患足創(chuàng)面血供由入院時的壞死、感染無活性壞死組織，經(jīng)清創(chuàng)、降糖、抗感染、DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液治療后創(chuàng)面組織血供增加，創(chuàng)面顏色紅潤，滲血明顯、新鮮肉芽生長明顯。對照組患者經(jīng)常規(guī)清創(chuàng)、降糖、抗感染治療，創(chuàng)面新鮮肉芽生長相對緩慢，平均住院時間延長，創(chuàng)面色澤老化。研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾是一種前列腺素E1類藥物，可加速創(chuàng)面愈合是一種血管活性物質(zhì)，可增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量，擴(kuò)張血管，降低外周阻力;可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織型纖溶性物質(zhì)直接溶栓;可抑制血管平滑肌細(xì)胞的游離鈣及血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，改善微循環(huán)，使抗生素更容易到達(dá)患處發(fā)揮抗炎作用而利于感染得到控制。DPP-4抑制劑是治療糖尿病重要藥物，通過減少抑制創(chuàng)面愈合的相關(guān)酶蛋白的表達(dá)，如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），增強(qiáng)生長因子的分泌、促進(jìn)血管生成及上皮再生等，進(jìn)而有利于創(chuàng)面愈合。MMP和MMP 抑制劑（tissue inhibitors of MMP，TIMP）是創(chuàng)面愈合中重要的酶類。MMP通過破壞生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子、胰島素因子以及轉(zhuǎn)化因子β1，從而減少創(chuàng)面周圍血管生成。在慢性創(chuàng)面中 MMP 表達(dá)增加，TIMP 表達(dá)減少，二者呈負(fù)相關(guān) 。西格列汀是MMP抑制劑，使MMP對一系列細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解作用減弱，西格列汀能抑制至少80%DPP-4活性，增加活性胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）活性。此外，動物實驗表明，GLP-1能減少β細(xì)胞凋亡，提高β細(xì)胞復(fù)制和再生，從而促進(jìn)胰島素的分泌，進(jìn)而降低血糖和促進(jìn)創(chuàng)面部位的愈合。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)治療后臨床有效率顯著高于對照組，兩組患者治療前后糖化血紅蛋白數(shù)值均較前下降，且觀察組更明顯。觀察組與對照組相比，患者平均住院時間縮短，且未明顯增加患者住院費用，表明DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液對糖尿病足可以促進(jìn)患者創(chuàng)面愈合，縮短患者住院時間且未增加患者住院費用?；颊呗?lián)合應(yīng)用兩種藥物，其藥物不良反應(yīng)未形成明顯差異。

綜上所述，DPP-4抑制劑聯(lián)合前列地爾注射液輔助治療糖尿病足能顯著增加創(chuàng)面的愈合率、控制患者病情、縮短患者住院時間、減輕患者住院費用且安全性高。

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作者1簡介：那涵 ，性別：女，出生日期：19890114，籍貫：內(nèi)蒙古 學(xué)歷：碩士研究生 研究方向：內(nèi)分泌與代謝病學(xué) 職稱：主治醫(yī)師

通訊作者：彭磊