鄧子靖, 魏 華, 沈維干, 張 育

(1. 揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 揚州, 225001;2. 揚州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚州, 225009)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性關(guān)節(jié)炎癥性疾病，目前病因尚不完全明確，若未能進行及時、有效的治療，則會造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、關(guān)節(jié)畸形等不良后果，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前，臨床多采用緩解或降低疾病活動度(LDA)來改善RA患者的預(yù)后，但緩解標(biāo)準(zhǔn)仍存爭議。既往研究[2-3]表明，即使在已經(jīng)獲得臨床緩解，甚至持續(xù)臨床緩解的RA患者的隨訪期間，仍有疾病復(fù)發(fā)和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的風(fēng)險，這表明單純的臨床緩解并不是RA長期管理的最佳目標(biāo)。亞臨床滑膜炎是指通過體格檢查或?qū)嶒炇覚z查未能發(fā)現(xiàn)炎癥，而在超聲或MRI下發(fā)現(xiàn)滑膜炎癥。多項研究[4-6]也證實，在達到臨床緩解的RA患者中，通過肌骨超聲(MSUS)仍可發(fā)現(xiàn)部分患者存在滑膜炎(亞臨床滑膜炎)，而亞臨床滑膜炎的持續(xù)存在可導(dǎo)致RA復(fù)發(fā)及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的進展。本研究分析RA患者中亞臨床滑膜炎的發(fā)生率，探討亞臨床滑膜炎的臨床特征及影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年5月—2021年2月在揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院就診的203例RA患者的臨床資料，其中男22例，平均年齡(59.50±8.05)歲; 女181例，平均年齡(51.83±11.92)歲; 病程(6.50±5.46)年。所有患者均符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并其他免疫性疾病者; ② 合并惡性腫瘤者; ③ 合并急性或慢性感染者; ④ 合并冠心病、高血壓及腦血管疾病者; ⑤ 合并肝臟、腎臟及脾臟疾病者。隨訪期間，患者治療均符合RA達標(biāo)治療的策略。本研究經(jīng)蘇北人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實施，患者知情同意。

1.2 研究內(nèi)容

1.2.1 臨床特征: 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、視覺模擬評分法(VAS)評分、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。對203例經(jīng)過規(guī)范化治療的RA患者進行隨訪，收集入組時及治療6、12個月時的相關(guān)指標(biāo)。

1.2.2 疾病活動度評分(DAS): 包括以ESR計算的28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(DAS28-ESR)、以CRP計算的28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(DAS28-CRP)、簡化疾病活動指數(shù)(SDAI)及臨床疾病活動指數(shù)(CDAI)。

1.2.3 肌肉骨骼超聲: 所有患者均行MSUS檢查，所有檢查均由接受過MSUS培訓(xùn)且有3年以上關(guān)節(jié)超聲檢查經(jīng)驗的醫(yī)師完成，分別檢查雙手22個關(guān)節(jié)，以雙腕、第2～3掌指關(guān)節(jié)、第2～3近端指間關(guān)節(jié)[8]作為MSUS的評定指標(biāo)，觀察滑膜厚度、滑膜血流、骨侵蝕和關(guān)節(jié)腔積液。采用0～3級半定量評分法評估上述關(guān)節(jié)的各個觀察指標(biāo)。① 滑膜增生評分(GS評分): 0級表示無滑膜增生; 1級表示滑膜輕度增生，不超過骨面最高點連線; 2級表示滑膜增生超過骨面最高點連線，但不超過骨干; 3級表示滑膜增生超過骨面最高點連線，并延伸超過一側(cè)骨干。② 滑膜血流評分(PD評分): 0級表示滑膜無血流; 1級表示單一血管信號; 2級表示融合血管信號≤1/2滑膜組織; 3級表示融合血管信號>1/2滑膜組織。③ 骨侵蝕: 0級表示骨面正常; 1級表示骨面毛糙, 2個平面上未形成缺損; 2級表示2個平面均可探及骨質(zhì)缺損; 3級表示骨質(zhì)嚴(yán)重缺損并形成廣泛破壞。④ 關(guān)節(jié)腔積液: 0級表示無關(guān)節(jié)腔積液; 1級表示少量關(guān)節(jié)腔積液; 2級表示中量關(guān)節(jié)腔積液; 3級表示大量關(guān)節(jié)腔積液。4個超聲觀察指標(biāo)按分級0、1、2、3級分別計0、1、2、3分[9-10]。將治療后達到臨床緩解且總PD評分為0分的患者確定為超聲緩解[11]; 亞臨床滑膜炎是指達到臨床緩解，但總PD評分>0分[12]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 不同評估標(biāo)準(zhǔn)下亞臨床滑膜炎的發(fā)生率

治療6個月后, 203例RA患者中, 146例獲得臨床緩解，分別有108、143、84、83例患者符合DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI緩解標(biāo)準(zhǔn)，但其中僅有77例患者獲得超聲緩解; 在達到DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者中，仍分別有49、66、35、34例未達到超聲緩解，存在亞臨床滑膜炎。治療12個月的88例RA患者中，分別有61、74、54、48例達到DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI緩解標(biāo)準(zhǔn)，其中分別有30例(49.2%)、40例(54.1%)、24例(44.4%)、19例(39.6%)存在亞臨床滑膜炎。見表1。

表1 治療6、12個月時達到不同臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)的RA患者中亞臨床滑膜炎發(fā)生率[n(%)]

2.2 亞臨床滑膜炎組患者與超聲緩解組患者的臨床特征比較

將146例臨床緩解的RA患者按超聲緩解情況分為亞臨床滑膜炎組(n=69)和超聲緩解組(n=77), 結(jié)果顯示，亞臨床滑膜炎組患者的CRP水平及DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI評分高于超聲緩解組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020、0.007、0.001、0.002、0.001)。見表2。

表2 亞臨床滑膜炎組患者與超聲緩解組的臨床特征比較

2.3 亞臨床滑膜炎組患者與超聲緩解組患者的超聲特征比較

亞臨床滑膜炎組患者的GS評分高于超聲緩解組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。見表3。

表3 亞臨床滑膜炎組患者與超聲緩解組的超聲評分比較[M(P25, P75)] 分

2.4 RA患者基線特征對亞臨床滑膜炎的預(yù)測作用

GS評分預(yù)測亞臨床滑膜炎的曲線下面積(AUC)為0.638, 最佳截斷值為4.5, 約登指數(shù)為0.235, 敏感性為0.754, 特異性為0.481; PD評分預(yù)測亞臨床滑膜炎的AUC為0.604, 最佳截斷值為1.5, 約登指數(shù)為0.154, 敏感性為0.609, 特異性為0.545; GS評分聯(lián)合PD評分預(yù)測亞臨床滑膜炎的AUC為0.633, 最佳截斷值為-0.242, 約登指數(shù)為0.222, 敏感性為0.638, 特異性為0.584。見表4、圖1。

表4 RA患者基線特征預(yù)測亞臨床滑膜炎的價值

2.5 抗風(fēng)濕治療對亞臨床滑膜炎發(fā)生率的影響

治療前的203例RA患者中，分別有57、97、46、43例達到DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI緩解標(biāo)準(zhǔn)，其中分別有36例(63.2%)、60例(61.9%)、29例(63.0%)、28例(65.1%)存在亞臨床滑膜炎。在DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI和SDAI緩解標(biāo)準(zhǔn)中，治療6、12個月的RA患者的亞臨床滑膜炎發(fā)生率均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01), 但治療6個月與治療12個月時的亞臨床滑膜炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.482)。見圖2。

3 討 論

RA是一種慢性自身免疫性疾病，在中國的發(fā)病率約為0.36%。伴隨著以臨床緩解或低疾病活動度為治療目標(biāo)的達標(biāo)治療策略的提出, RA患者的預(yù)后明顯改善，致殘率也顯著降低。然而，有研究[6, 13-14]顯示經(jīng)超聲或MRI仍可在部分已取得臨床緩解的RA患者的無癥狀關(guān)節(jié)中檢測到滑膜炎的存在，即亞臨床滑膜炎。有學(xué)者[4]進一步觀察發(fā)現(xiàn)，持續(xù)存在的亞臨床滑膜炎可預(yù)測RA患者達到臨床緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及影響關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的進展。因此，應(yīng)用MRI或MSUS等成像技術(shù)能更全面地評估關(guān)節(jié)及其周圍組織病變，有利于發(fā)現(xiàn)亞臨床滑膜炎的存在。有學(xué)者[15]建議將這些成像模式的評估納入到RA患者的臨床緩解評估中，以提供最佳的患者管理方案。因此，充分認(rèn)識RA患者亞臨床滑膜炎的臨床特征及其影響因素，對臨床更好地通過MSUS結(jié)合臨床疾病活動度指標(biāo)判斷RA患者的療效、治療方案的選擇和預(yù)后評估有較好的實用價值。

本研究結(jié)果表明，治療6個月時，在符合DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI、SDAI緩解標(biāo)準(zhǔn)的RA患者中，分別有45.4%、46.2%、41.7%、41.0%患者仍存在亞臨床滑膜炎，這與既往研究[16]報道的43.0%的發(fā)生率大致相同，而健康人滑膜炎的發(fā)生率約為18.0%, 證實RA患者更易發(fā)生亞臨床滑膜炎，且在臨床緩解的RA患者中仍有相當(dāng)一部分存在亞臨床滑膜炎，應(yīng)該引起臨床上的高度重視。RAMREZ J等[17]回顧性分析了55例RA患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)存在亞臨床滑膜炎的RA患者的DAS28-ESR、DAS28-CRP、CDAI和SDAI評分更高，而本研究同時還發(fā)現(xiàn)亞臨床滑膜炎患者CRP水平較高，表明CRP水平及疾病活動度高的RA患者即使達到了臨床緩解，仍要警惕亞臨床滑膜炎的發(fā)生。邵琦等[18]研究發(fā)現(xiàn), RA患者滑膜增生與CRP水平呈正相關(guān)，由此推測GS評分較高的患者更易發(fā)生亞臨床滑膜炎，這與本研究結(jié)果一致，說明在RA患者的診治過程中，不僅要關(guān)注患者的血流情況，還要關(guān)注滑膜增生等情況。既往研究[4]發(fā)現(xiàn)亞臨床滑膜炎與RA患者的骨侵蝕有關(guān)，而本研究亞臨床滑膜炎的骨侵蝕評分雖較超聲緩解組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 這可能與病例較少及隨訪時間較短有關(guān)。

ROC曲線結(jié)果顯示，基線時GS評分、PD評分和GS評分聯(lián)合PD評分能預(yù)測亞臨床滑膜炎的發(fā)生，提示基線時GS評分、PD評分高的患者在治療中更易發(fā)生亞臨床滑膜炎。隨訪發(fā)現(xiàn)，治療6、12個月時亞臨床滑膜炎發(fā)生率在各緩解標(biāo)準(zhǔn)中均較基線時下降，說明經(jīng)過有效的抗風(fēng)濕治療后, RA患者的亞臨床滑膜炎發(fā)生率均有效下降; 治療12個月時RA患者亞臨床滑膜炎發(fā)生率較治療6個月時無明顯下降，這可能與本研究部分病例達到臨床緩解后藥物減量有關(guān)。ZHAO J等[19]研究指出，強化治療可降低亞臨床滑膜炎發(fā)生率、疾病活動度、疾病復(fù)發(fā)率, RA患者即使達到了臨床緩解，只要有亞臨床滑膜炎的存在，也應(yīng)該進行強化治療。

綜上所述, RA患者即使達到了臨床緩解，也仍有部分患者存在亞臨床滑膜炎，而有亞臨床滑膜炎的RA患者CRP水平、疾病活動度、GS評分顯著升高。基線時的GS評分和PD評分能有效預(yù)測亞臨床滑膜炎的發(fā)生。