李永紅 鄭祿林 黃昶荃

(1.成都信息工程大學(xué)電子工程學(xué)院，四川 成都610225；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年科，重慶 400000)

【關(guān)鍵字】 益生菌；阿爾茲海默??；腸道菌群；meta分析；認(rèn)知功能

隨著人口老齡化的加快，出現(xiàn)如阿爾茲海默病(Alzheimer Disease, AD)等認(rèn)知功能障礙的人群也越來越多，但AD是一種進(jìn)行性、退行性的綜合征，病因至今不明，沒有確切的治療手段?，F(xiàn)行的緩解或改善方法都是針對(duì)與AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素，通過間接的手段預(yù)防或治療AD，如服用降壓藥物，作降脂手術(shù)，參與社會(huì)活動(dòng)等。最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失調(diào)被證明是AD的危險(xiǎn)因素[1]，針對(duì)這一危險(xiǎn)因素也出現(xiàn)了相對(duì)應(yīng)的預(yù)防AD的方法，其中就包括服用益生菌[2-3]。但服用益生菌是否能夠預(yù)防或改善認(rèn)知功能并沒有系統(tǒng)的總結(jié)，故本文將通過整理有關(guān)服用益生菌并觀察認(rèn)知功能變化的文章，用meta分析總結(jié)服用益生菌對(duì)認(rèn)知障礙患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取國內(nèi)外有關(guān)服用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群以緩解認(rèn)知障礙進(jìn)一步發(fā)展或改善認(rèn)知功能的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象存在認(rèn)知障礙。②分為益生菌組和安慰劑組，干預(yù)措施為服用益生菌(不限種類)。③結(jié)局中有對(duì)認(rèn)知或情緒的評(píng)價(jià)，或有MMSE、HAD等相關(guān)量表描述認(rèn)知或情緒的具體變化。④研究設(shè)計(jì)為RCT。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為動(dòng)物。②研究設(shè)計(jì)不是RCT。③可用數(shù)據(jù)信息不全。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)庫和檢索策略 搜索的中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為主，英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為主，還包括萬方、維普、Embase，SCI、Ovid。文獻(xiàn)檢索以“腸道菌”、“益生菌”、“益生元”、“乳桿菌”、“雙歧桿菌”、“酵母菌”、“酪酸梭菌”、“乳酸菌”、“認(rèn)知功能”、“癡呆”、“阿爾茲海默癥”、“輕度認(rèn)知障礙”、“抑郁”、“焦慮”為中文檢索主題詞，以“Intestinal bacteria”、“Gut microbiota”，“Probiotics”、"Prebiotics"、"Lactobacillus"、“Bifidobacterium”、“Yeast”、“Clostridium butyricum”、“"Lactic acid bacteria"”、“Cognitive function”、“Dementia”、“Alzheimer's disease”、“Mild cognitive impairment”、"Depression"、"Anxiety"為英文檢索主題詞，檢索各數(shù)據(jù)庫自建庫至今的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用renman5.3中內(nèi)置的Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，共7項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。其中，“+”對(duì)應(yīng)低風(fēng)險(xiǎn)；“-”對(duì)應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)；“？”對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)未知。在已定數(shù)據(jù)表中提取所納入研究的一般情況(第一作者、發(fā)表時(shí)間)、研究對(duì)象(疾病國籍、樣本量、平均年齡)、干預(yù)方法(干預(yù)時(shí)間、在安慰劑組的基礎(chǔ)上添加的益生菌)和研究結(jié)果(主要結(jié)果、次要結(jié)果指標(biāo)、不良反應(yīng))等情況。這些數(shù)據(jù)由兩位研究人員按照同樣的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取，如果數(shù)據(jù)不一致，則由第三位研究人員進(jìn)一步確定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用經(jīng)典分析工具revman5.3。得出分析結(jié)果后，通過I2檢驗(yàn)值評(píng)估分析結(jié)果的異質(zhì)性，并以此選擇合并效應(yīng)量的模型。I2<50%說明異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；I2≥50%說明異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并用亞組分析找出異質(zhì)性來源。通過敏感性分析評(píng)估分析結(jié)果的穩(wěn)定性，通過漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 總共檢索到1229篇中英文文獻(xiàn)。根據(jù)PRISMA指南，從中篩選排查最后得到17篇文獻(xiàn)納入研究。其中，重復(fù)文獻(xiàn)217篇，綜述、報(bào)道、評(píng)論325篇。通過閱讀題目排除無關(guān)文獻(xiàn)274篇，再閱讀摘要排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)366篇。閱讀全文47篇，排除非RCT文獻(xiàn)27，3篇數(shù)據(jù)信息不全。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果示意圖，見圖1。17篇文獻(xiàn)中，7篇文獻(xiàn)沒有說明分配隱藏與盲法的實(shí)施，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，這7篇文獻(xiàn)中還有2篇存在結(jié)局指標(biāo)的缺失；此外Yun-Ha Hwang也存在選擇性報(bào)道，文獻(xiàn)質(zhì)量中等；其他9篇文獻(xiàn)沒有風(fēng)險(xiǎn)。所納入文獻(xiàn)就其整體而言，質(zhì)量較高。

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 定性分析 被納入文獻(xiàn)中，共有研究對(duì)象1331人，其中益生菌組總共669人，安慰劑組共662人，研究對(duì)象包括認(rèn)知功能障礙患者，心理障礙患者(抑郁)，其他疾病患者(存在部分認(rèn)知的障礙)，健康人群。文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2015-2019年。納入文獻(xiàn)的一般信息，包括第一作者，發(fā)表年份、樣本總量、平均年齡、患者疾病，見表1。納入文獻(xiàn)的研究特征，包括雖讓時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)，見表2。

表1 被納入研究文獻(xiàn)

表2 納入文獻(xiàn)的研究特征

2.4 定量分析 Meta分析的結(jié)果，見圖2。合并效應(yīng)量RR=2.07，95%CI[1.79,2.39]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明在同等情況下，認(rèn)知障礙患者用益生菌輔助治療比常規(guī)治療的患者認(rèn)知功能改善的效果大2.07倍左右；森林圖中菱形與無效豎線無交叉且在無效線右邊，也表明益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群的確具有改善認(rèn)知的功效。

圖2 總體效果森林圖

2.5 異質(zhì)性分析 異質(zhì)性指標(biāo)中I2=79%，表明異質(zhì)性較高，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。根據(jù)患者疾病的不同分為認(rèn)知障礙亞組、抑郁亞組、其他疾病亞組和健康亞組。亞組meta分析結(jié)果，見表3。抑郁亞組I2=90%，其他亞組I2<50%，說明研究異質(zhì)性來自于抑郁亞組。

表3 亞組分析結(jié)果

2.6 敏感性分析 對(duì)結(jié)果作敏感性分析，得到的I2保持在79%～84%，說明該結(jié)果較為穩(wěn)健，但無法找到具體的異質(zhì)性來源。

2.7 發(fā)表偏倚 散點(diǎn)都在圖形上方，但對(duì)稱不明顯，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

AD等認(rèn)知功能障礙的病程目前都是無法逆轉(zhuǎn)的，所以只能在發(fā)病早期緩解病程或發(fā)病前做好預(yù)防，主要是針對(duì)其危險(xiǎn)因素，抑郁等神經(jīng)心理學(xué)因素便是其中之一[21]。老年抑郁也會(huì)表現(xiàn)出某些認(rèn)知上的問題。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌可能對(duì)抑郁的治療起到輔助作用[19]，所以本篇meta分析也將抑郁患者納入研究。

益生菌是一種對(duì)人體有益的，具有生物活性的細(xì)菌統(tǒng)稱，用于維持腸道菌群的平衡[22]。腸道菌群是寄居于腸道的微生物，對(duì)人體的健康有著直接的影響，一旦發(fā)生失調(diào)，將會(huì)引發(fā)局部甚至全身性的疾病，如AD、高血壓、糖尿病等。所以，維持腸道菌群穩(wěn)定對(duì)保證人體健康意義重大，目前常見的調(diào)節(jié)腸道菌群的方式有兩種。其一人體自身對(duì)于腸道菌群的調(diào)節(jié)，即加強(qiáng)體育鍛煉。有研究指出，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成與多樣性，有利于穩(wěn)定健康菌群[23]。其二為人體通過外部因素調(diào)節(jié)腸道菌群，主要有服用益生菌或益生元，移植糞便微生物。臨床常用的是服用益生菌或益生元，而糞便微生物的移植因?yàn)槭褂梅椒ㄅc安全性的問題還沒得到解決，所以在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用的較多[24]。對(duì)腸道菌群已經(jīng)失調(diào)的患者而言，服用益生菌便是他們調(diào)節(jié)腸道菌群的最佳選擇。

腦-腸軸主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸神經(jīng)系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)組成，是大腦與腸道菌群之間相互連接的重要橋梁[25]。腸道菌群產(chǎn)生單胺類、甲硫氨酸、谷氨酸和同型半胱氨酸，這些物質(zhì)通過淋巴和循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)中樞神經(jīng)元并影響其活動(dòng)，這可能表現(xiàn)為行為變化[26-27]。除此之外，腸道細(xì)菌對(duì)大腦通過神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的信息也非常敏感[28]。所以，也有研究將這個(gè)雙向的信息調(diào)節(jié)系統(tǒng)稱為“腸道菌-腸-腦軸”[29]。因?yàn)槟X-腸軸的存在，便有了以益生菌治療認(rèn)知功能障礙甚至AD的猜想，即通過益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群使之達(dá)到穩(wěn)定平衡的狀態(tài)，再由穩(wěn)定的腸道菌群通過腦-腸軸調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

用益生菌治療阿爾茲海默癥病的研究現(xiàn)在還處于初期階段，已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中還存在治療不成功的案例。Benton等[30]發(fā)現(xiàn)服用含益生菌的牛奶3周后，情緒沒有明顯變化，記憶力卻受到負(fù)面影響。盡管如此，更多的結(jié)果支持益生菌對(duì)心理和認(rèn)知的積極作用。因此，需要進(jìn)一步的研究益生菌，腸道菌與AD的相互作用，才能更早的讓益生菌在AD的預(yù)后中起到突出作用。

4 結(jié)論

本文meta分析結(jié)果可以看出，通過服用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群以改善認(rèn)知功能的方法具有一定可行性。但本文也存在不足，所納入研究都是小樣本，而且實(shí)際納入的阿爾茲海默患者較少。所納入文獻(xiàn)中阿爾茲海默患者服用益生菌后MMSE平均提高30%，但不能完全代表阿爾茲海默患者群體，益生菌是否能治療阿爾茲海默病還需要進(jìn)一步的研究。其他被納入研究的患者認(rèn)知障礙程度較輕，服用益生菌后大都有所改善，說明益生菌對(duì)于程度輕的認(rèn)知障礙患者的改善具有一定效果。