武競衡，田光磊，田萌萌，陳山林

(北京積水潭醫(yī)院手外科,北京 100035)

巨指(趾)是一種少見的非遺傳性先天性畸形，約占全部先天手足畸形疾病的 1%。巨指(趾)或單獨出現(xiàn)或是先天畸形綜合征的一部分，以軟組織和骨骼的病理性增生肥大為主要特征[1]。由于巨指(趾)畸形病例少見且臨床表征多樣性，治療方法及療效不盡統(tǒng)一，屬手外科領域的一個技術難題，目前文獻中一直缺少大宗病例總結及流行病學數(shù)據(jù)。自2006年3月至2019年10月，北京積水潭醫(yī)院手外科共收治原發(fā)巨指(趾)170例，現(xiàn)將回顧性研究分析結果報告如下。

1 資料與方法

一般資料:本組巨指(趾)患者共170例，其中男性100例，女性70例；初次就診年齡：6個月至49歲，平均年齡5.4歲。其中巨指90例，巨趾80例。病變指、趾較健指、趾粗且長，間或有偏斜畸形，關節(jié)運動受限。所有病例均就診于北京積水潭醫(yī)院手外科，屬于單一中心病例資料。入選標準：單純性巨指(趾)癥；排除標準：有系統(tǒng)性及遺傳性疾患的綜合征性巨指(趾)，如神經(jīng)纖維瘤病、先天性淋巴管水腫、動靜脈瘺、Proteus綜合征、Klippel-Trenaunay綜合征或CLOVES 綜合征等。

治療：170例巨指(趾)患者均行手術治療。144例有詳細手術記錄，其中47 例行1次手術治療，65例行2次手術治療，24 例行3次手術治療，8例行4次手術治療。術式包括：單純切除皮膚及皮下增生脂肪組織的減容術24例；軟組織減容+神經(jīng)切斷再吻合術36例；減容+病變指神經(jīng)切斷吻合術+指骨縮容術32例；軟組織減容+反取皮植皮30例；減容+骨骺融合15例；截指(趾)7例。

基因突變檢測：本研究通過北京積水潭醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準號：201701-12)，并獲得患者本人或患兒監(jiān)護人的知情同意，在170例中選取12例患者手術中切除的皮膚、脂肪、神經(jīng)及骨組織共38塊組織塊進行基因檢測，取12例患者外周血5 mL作為對照，進行靶向的Sanger DNA測序。對基因突變的類型、編碼位點及表達量等數(shù)據(jù)做歸納分析。

統(tǒng)計學分析：統(tǒng)計病例的發(fā)病年齡、性別、出生地、種族、家族史、遺傳史、巨指(趾)分布及側別、并發(fā)癥、神經(jīng)及病理特點和基因位點等數(shù)據(jù)進行描述性分析。

2 結果

發(fā)病年齡及性別：170例巨指(趾)患者，出生時即有指(趾)粗大155例，<1歲7例，1～2歲3例，>2歲5例。170例中，男性100例，女性70例，比例約為1.43∶1。巨指90例：男性56例，女性34例，比例約為1.65∶1；巨趾80例：男性44例，女性36例，比例約為1.2∶1。

發(fā)病地區(qū)及種族：在170例巨指(趾) 患者中，15例來自北京市，30例來自河北省，20例來自東北三省，16例來自山東省，16例來自山西省，10例來自安徽省，11例來自廣東省，15例來自河南省，8例來自陜西省，29例分散在其他各省。68例來自鄉(xiāng)村，102例來自城區(qū)，比例約為1∶1.5。全部患者均為漢族。

家族史及婚育史：本組患者均否認有家族史，也無近親婚育史。妊娠期否認有感冒發(fā)燒史、外傷史及特殊檢查史。

受累指(趾)分布：170例巨指(趾)中，單側發(fā)病153例：巨指79例，巨趾74例；雙側17：巨指11例，巨趾6例。左側88例，右側82例。單指(趾)35例，多指(趾)135例。巨指中，中指病變最多(52指)，其次為示指(43指)、拇指(24指)、環(huán)指(21指)及小指(10指)；巨趾中，第3趾受累最多(51趾)，其次為第2趾(44趾)、第1趾(28趾)、第4趾(13趾)及第5趾(2趾)。

生長速度：170例巨指(趾)中，生長速率同健指(趾)，即靜止型巨指10例；生長速率大于健指(趾)，即進展型巨指(趾)160例：巨指80例，巨趾80例。10例靜止型巨指(趾)均為出生后即有，而進展型巨指(趾)發(fā)病時間不一，出生即有145例，≤2歲10例，>2歲5例。

神經(jīng)改變：在144巨指(趾)患者手術記錄中，94例有病變指(趾)神經(jīng)的詳細描述。49例巨指中，指神經(jīng)及其分支均粗大，其中28例手掌及前臂遠端的正中神經(jīng)也粗大。45例巨趾中，18例巨趾趾神經(jīng)增粗，27例神經(jīng)均無明顯變化。

并發(fā)畸形：巨指合并并指7例，其中巨示指、中指并指3例，中指、環(huán)指并指4例；巨趾合并并趾10例，其中巨第2、3趾并趾9例，巨3、4趾并趾1例。

X線片檢查：170例巨指(趾)患者中，病變指(趾)骨的長度與寬度均增加，髓腔增大，其中并掌骨粗大10例，跖骨粗大23例。

病理檢查：本組170例中40例有病理檢查結果，均為脂肪組織瘤樣增生、神經(jīng)外膜和束膜纖維變性、神經(jīng)束間脂肪浸潤，髓鞘及軸索正常。

基因檢查結果：采用靶向Sanger DNA測序方法，在12例患者中發(fā)現(xiàn)9例PIK3CA基因突變,二代測序使得PIK3CA基因突變的檢測陽性率進一步提高，增加了1例攜帶p.Glu453Lys的患者。突變陽性患者的所有脂肪組織中都檢測到突變，其次是神經(jīng)組織和皮膚。在12份外周血DNA樣本中，均未檢測到PIK3CA基因突變。在所有檢測的病變組織中，PIK3CA基因突變水平為7%～27%，證明了基因的突變方式為馬塞克式突變(masaic mutation)，且僅發(fā)生在體細胞和受累的指(趾)中。具體基因突變率為：脂肪中 16%±6%，皮膚中 18%±5%，神經(jīng)中 23%±4%。突變的位點包括 p.His1047Arg(4例),p.His1047Leu(2例),p.Glu545Lys(2例)，p.Glu542Lys(1例)和 p.Glu453Lys(1例)。

3 討論

本研究是對170例巨指(趾)病例進行描述性分析,從臨床表現(xiàn)及病理上看當屬單純性巨指(趾)[1]。在本組病例中，均未見巨指(趾)與遺傳、種族、地域有關的證據(jù),男性發(fā)病多于女性(1.43∶1)。

單純性巨指(趾)：以巨指(趾)為主要臨床表現(xiàn)，不合并有全身性病癥，分為神經(jīng)區(qū)域性和脂肪瘤性巨指(趾)兩種類型。生長可分為靜止型或是進展型[2-3]。本組病例中，單側發(fā)病為主，左側居多。若以神經(jīng)論，巨指多發(fā)生在正中神經(jīng)支配區(qū)(79.4%)，并伴有正中神經(jīng)增粗，脂肪增生；巨趾多發(fā)生足底內(nèi)側神經(jīng)支配區(qū)(89.1%)，部分病例有足底神經(jīng)脂肪浸潤。若以指、趾論，巨指主要累及示指、中指及拇指；巨趾累及第2、3趾。若以數(shù)量論，多指(趾)受累是單指(趾)的3.9倍；兩指(趾)受累多于三指(趾)，且多為相鄰指(趾)，拇指、示指，示指+中指和第2+3趾最多見。本組巨指(趾)分布與文獻所報道一致[1,4]。巨拇指易合并大魚際飽滿；手掌及前臂增粗多出現(xiàn)于多指受累的病例；并指畸形較少見，本組中17例(10%，17/170)，與文獻中報道的巨指(趾)合并并指發(fā)病率為8%～10%相一致[4]，高于我們之前報道的發(fā)病率4%[3]。

X線片檢查，巨指(趾)骨增長、增粗，髓腔增大。本組病例X線特點與文獻報道一致[1]。Barsky[5]認為巨指(趾)僅累及指(趾)的全部結構。Kalen等[4]和Ofodile等[6]均報道了掌(跖)骨受累的病例。Khanna等[7]認為掌(跖)骨受累僅見于進展型。本組掌(跖)骨受累均為進展型巨指(趾)，并且跖骨受累病例明顯多于掌骨。

目前治療巨指(趾)仍以手術為主，療效文獻報道不一[1,8]。Ishida等[9]報道了25例脂肪纖維瘤病性巨指(趾)，術后平均隨訪23年，65%的病例至少需兩次手術。Kalen等[4]等回顧分析了115例巨指(趾)病例：63例巨指中47例患者共行99次手術(平均2.11次/人)，16例截指；52例巨趾患者中26例最終行截趾術，術后患足可穿健足尺碼的鞋，無痛性跛行。Khanna等[7]報道了16例巨指(趾)，靜止型8例均行一次手術，術后功能及外觀均得到良好改善；而進展型8例均行多次手術治療，且術后效果不理想。在本組病例中，97例患者經(jīng)歷了至少兩次手術，尤其是進展型巨指(趾)，治療結果并不理想且需要多次手術。由于每個患者的巨指(趾)表現(xiàn)不同，目前沒有統(tǒng)一的治療方案，大多依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗，因此術后療效也不統(tǒng)一[10-11]。

Ofodile等[6]認為巨指(趾)神經(jīng)的受累與不同的病因相關，但沒有明確的證據(jù)來證實其分子發(fā)病基礎，直到單純性巨指(趾)與PIK3CA的基因突變被發(fā)現(xiàn)之后[12-13]。在本組病例中，對12例患者的脂肪、神經(jīng)及皮膚組織進行了PIK3CA基因突變分析，10例攜帶有PIK3CA基因突變。PIK3CA基因突變在脂肪組織中突變率最高，其次是皮膚和神經(jīng)組織。受累脂肪、神經(jīng)及皮膚組織均為理想的基因檢測組織來源。本組病例中發(fā)現(xiàn)的基因突變位點p.His1047Arg、p.His1047Leu、p.Glu535Lys 和p.Glu542Lys與文獻中報道的與PIK3CA相關的節(jié)段性過度生長突變位點相一致，均為功能獲得性、致病性的基因突變，屬于腫瘤中常見突變位點[12-13]。同時我們發(fā)現(xiàn)了p.Glu453Lys位點的突變?；驒z測的結果驗證了我們的假設，即PIK3CA基因突變和單純性巨指(趾)具有極高的相關性。在單純性巨指(趾)中發(fā)現(xiàn)PIK3CA獲得性功能性突變不僅從分子領域開拓了對該疾病的理解，并且為今后在分子靶向治療方面也提供了機會[14-15]。

本文的局限性在于全部的病例資料來自于單一中心，這樣會對臨床的評估帶來偏差。除此以外，基因的檢測僅為最新入組的病例。我們希望能更完善巨指(趾)的基因檢測技術，進一步指導臨床診斷和治療，在此基礎上對具有相似表現(xiàn)的病例進行分類和全面的評估。