王竹然，許曉露，漆光蘭，伍慧麗，肖 婷

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.深圳中山泌尿外科醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）常見于育齡期婦女，是引起不孕癥的主要病因之一。子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕率高達(dá)40%[1]，其病理機(jī)制尚不清晰。研究發(fā)現(xiàn)，異位內(nèi)膜隨激素變化發(fā)生周期性出血，使盆腔纖維組織增生粘連，造成輸卵管阻塞、排卵障礙等，導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生[2]。EMs不孕患者首選手術(shù)治療，但手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)40%[3]，需要術(shù)后輔助藥物治療并長(zhǎng)期管理，術(shù)后應(yīng)盡快妊娠[4]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥診治指南，經(jīng)全面不孕癥檢查及生育力評(píng)估，符合中重度子宮內(nèi)膜異位癥、高齡（>35歲）、輸卵管阻塞或合并嚴(yán)重男方因素者，首選體外受精-胚胎移植（IVF-ET）。據(jù)報(bào)道，EMs不孕患者的獲卵率、優(yōu)胚率、妊娠率相對(duì)低于非EMs不孕患者?？赡芤蛩貫镋Ms患者的子宮內(nèi)膜在圍著床期出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)的變化，包括凝血系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)的變化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[5]。

中醫(yī)學(xué)無EMs的病名，可歸屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”范疇?！吨T病源候論》曰：“婦人月水來腹痛者，由勞傷血?dú)猓灾麦w虛，受風(fēng)冷之氣客于包絡(luò)，損沖任之脈。”《證治準(zhǔn)繩》云：“血瘕之聚……腰痛不可俯仰……小腹里急苦痛，深達(dá)腰腹……此病令人無子?！庇纱丝梢?，EMs的病因病機(jī)關(guān)鍵在于瘀血?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，中草藥可通過改善血液循環(huán)解除高凝狀態(tài)，起到抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫的作用，抑制異位內(nèi)膜，提高子宮內(nèi)膜容受性[6]。但口服中藥可能加重胃腸負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)期使用也可能造成肝腎損傷[7]，因此亟需更好的解決方案。本研究運(yùn)用中藥保留灌腸對(duì)擬進(jìn)行冷凍胚胎移植的EMs患者進(jìn)行預(yù)處理，觀察其對(duì)EMs患者妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡21~40歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：18~25 kg/m2；經(jīng)腹腔鏡手術(shù)確診為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥；符合IVF-ET指征，第一次胚胎移植失敗、擬行第二次冷凍胚胎移植的患者；采用人工替代周期。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)BMI<18 kg/m2或BMI>25 kg/m2者；超聲或手術(shù)病理提示合并子宮腺肌癥或子宮肌瘤者；伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤及腎病、肝腎功能異常、甲狀腺功能異常等內(nèi)科相關(guān)疾病的患者；不符合IVF-ET指征者。

1.3 研究對(duì)象 本研究通過深圳中山泌尿外科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，倫理號(hào)為（2019）醫(yī)倫快審第（049）號(hào)，研究過程中嚴(yán)格遵守相關(guān)倫理學(xué)要求。選取2018年3月至2019年12月于深圳中山泌尿外科醫(yī)院生殖中心就診的300例EMs患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否使用中藥保留灌腸分為中藥保留灌腸組180例和對(duì)照組120例。

1.4 研究方法 均行冷凍胚胎移植，內(nèi)膜準(zhǔn)備方案為人工替代方案。從月經(jīng)第3天開始服用戊酸雌二醇片[商品名：補(bǔ)佳樂，廠家：拜耳（中國(guó)）有限公司，規(guī)格：1 mg/片]4~8 mg/d，同時(shí)在月經(jīng)第8天開始每日監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度、雌二醇（E2）及孕酮水平。當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm、E2≥100 pg/mL、P≤1.0 ng/mL時(shí)，給予黃體酮注射液（廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：20mg/支）60 mg/d肌注進(jìn)行黃體轉(zhuǎn)化，4 d后行卵裂期胚胎移植，6 d后行囊胚移植。移植后予地屈孕酮片（商品名：達(dá)芙通，1 mg/片）口服，2 mg/次，2次/d；黃體酮軟膠囊（商品名：安琪坦，Besins Manufacturing Belgium，規(guī)格：200 mg/粒）陰道塞藥，200 mg/次，3次/d。移植后11 d抽血查β-HCG>5 mIU/mL為生化妊娠；移植后30 d經(jīng)陰道超聲檢查提示宮內(nèi)見妊娠囊確定為臨床妊娠。治療組在月經(jīng)第8天開始進(jìn)行中藥保留灌腸（消癥化瘀灌腸方），100 mL/次，隔日一次，共6次。灌腸方為院內(nèi)自擬方，方藥組成：延胡索5 g，桃仁5 g，赤芍5 g，醋三棱5 g，醋莪術(shù)5 g，丹參5 g，忍冬藤10 g，川芎5 g，黃芪10 g，連翹10 g，蒲公英10 g，炒蒼術(shù)5 g，毛冬青10 g。對(duì)照組不進(jìn)行中藥保留灌腸。

1.5 觀察指標(biāo) 黃體轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度（mm）、生化妊娠陽性率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料結(jié)果以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較 中藥保留灌腸組與對(duì)照組共納入符合條件的患者300例，其中中藥保留灌腸組患者180例。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組基線資料比較（±s）

表1 兩組基線資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲）不孕年限（年）平均移植胚胎個(gè)數(shù)（個(gè)）中藥保留灌腸組180 33.55±3.37 3.03±2.17 1.64±0.51對(duì)照組 120 33.16±3.64 3.47±2.25 1.40±0.52

2.2 兩組患者治療結(jié)局比較 中藥保留灌腸組黃體轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度為（9.15±1.32）mm，對(duì)照組為（9.72±2.00）mm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中藥保留灌腸組生化妊娠陽性率為62.78%（113/180），高于對(duì)照組的51.67%（62/120），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中藥保留灌腸組臨床妊娠率為57.78%（104/180），高于對(duì)照組的50.00%（60/120），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中藥保留灌腸組早期流產(chǎn)率為9.62%（10/104），低于對(duì)照組的11.67%（7/60），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中藥保留灌腸組繼續(xù)妊娠率為90.38%（94/104），高于對(duì)照組的88.33%（53/60），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表2~3）

表2 兩組患者黃體轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度比較（±s，mm）

表2 兩組患者黃體轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度比較（±s，mm）

組別 例數(shù) 黃體轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度中藥保留灌腸組 180 9.15±1.32對(duì)照組 120 9.72±2.00

表3 兩組患者治療結(jié)局比較（例）

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥作為激素依賴性疾病，在育齡期婦女中高發(fā)，有約40%的EMs患者并發(fā)不孕癥。其原因可能在于，大部分的子宮內(nèi)膜異位癥患者存在不同程度的盆腔粘連，盆腔環(huán)境的改變，卵巢、輸卵管周圍粘連而影響了受精卵的運(yùn)輸。IVF是用于治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者的有效手段，但有很多文獻(xiàn)表明，EMs患者IVF臨床妊娠率較其他不孕因素患者顯著下降，早期流產(chǎn)率也有所增加[8]。有學(xué)者認(rèn)為，IVF治療前手術(shù)治療，可改善盆腹腔環(huán)境，降低腹腔液和血液中的炎性因子，從而提高胚胎著床率[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與輸卵管因素相比，同等條件下的不孕患者，即使行手術(shù)，治療后的EMs患者其種植率和臨床妊娠率均降低[10]。本研究對(duì)有過一次胚胎移植失敗的EMs患者在移植當(dāng)月進(jìn)行中藥保留灌腸治療，結(jié)果顯示可改善其種植率。

中醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥多從“瘀”入手[11]，離經(jīng)之血聚積沖任胞脈而致血瘀氣滯，氣機(jī)瘀阻，兩精不能相合，則不孕；血瘀積久成癥，則少腹包塊。因其病變主要在盆腔，運(yùn)用保留灌腸方式給藥，使藥物通過直腸黏膜的滲透作用而充分吸收，減少藥物在肝臟中的“首過效應(yīng)”和對(duì)胃腸道的刺激作用，可較長(zhǎng)時(shí)間維持藥物濃度，發(fā)揮局部藥物效應(yīng)。本研究中中藥保留灌腸組共180例患者，其生化妊娠陽性率、臨床妊娠率及繼續(xù)妊娠率均高于對(duì)照組。

中藥保留灌腸可改善EMs患者胚胎移植結(jié)局的可能原因有以下幾點(diǎn)。（1）改善內(nèi)膜血流灌注，有學(xué)者指出，血管生成在胚胎植入過程中扮演著重要角色，有研究發(fā)現(xiàn)，刺激血管生成藥物的應(yīng)用可以改善輔助生殖的預(yù)后[12]。本自擬方中運(yùn)用桃仁、醋三棱、醋莪術(shù)、丹參、忍冬藤、川芎等活血化瘀之品，可以改善盆腔血液循環(huán)。有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥物對(duì)異位的子宮內(nèi)膜有直接抑制作用。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方藥能夠明顯縮小EMs大鼠的內(nèi)膜異位包塊（P＜0.05），但對(duì)在位內(nèi)膜無影響。另外，活血化瘀中藥能夠改善EMs患者的局部血液循環(huán)[14]。孟燕芝等[15]發(fā)現(xiàn)含有丹參、川芎等的活血化瘀復(fù)方藥可抑制血小板凝集。（2）改善盆腔炎癥環(huán)境，增加胚胎移植成功率。自擬方中運(yùn)用連翹、蒲公英、炒蒼術(shù)、毛冬青，可起到改善盆腔炎癥的作用。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，連翹、蒲公英、毛冬青具有消炎鎮(zhèn)痛的作用。彭華杰[17]運(yùn)用蒲公英等濃煎液治療慢性盆腔炎效果顯著。（3）活血化瘀中藥對(duì)EMs有特異性免疫調(diào)節(jié)作用。楊洋[18]發(fā)現(xiàn)，在EMs患者中使用主要成分為川芎、三棱、莪術(shù)的方藥，可增加EMs大鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)異位病灶的清除。此外自擬方中三棱、莪術(shù)、川芎藥物具有較強(qiáng)的行氣作用，可促進(jìn)盆腔血液循環(huán)，有效改善血瘀證。

綜上所述，中藥保留灌腸能夠改善EMs不孕患者冷凍胚胎移植的妊娠結(jié)局。但仍需擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步論證。