崔 靜，崔維強，殷勝駿，牛春霞，汪 涵，楊曉琳，郭 峰

柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠的作用及機制研究

崔 靜，崔維強*，殷勝駿，牛春霞，汪 涵，楊曉琳，郭 峰

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津 300211

研究柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠的作用及機制。采用慢性輕度不可預見性應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）刺激制備焦慮抑郁性高血壓大鼠，給予柔肝滋陰顆粒進行干預，比較各組大鼠體質(zhì)量、糖水消耗率和曠場實驗行為學變化；測量各組大鼠收縮壓和舒張壓；采用ELISA法測定大鼠血清及海馬組織中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，采用免疫比濁法測定大鼠血清超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。與對照組比較，模型組大鼠體質(zhì)量、糖水消耗率、中央格停留時間、穿越格數(shù)和站立次數(shù)均明顯減少（＜0.01）；收縮壓和舒張壓明顯升高（＜0.05、0.01）；血清及海馬組織IL-6、TNF-α水平明顯升高（＜0.01）；血清hs-CRP水平明顯升高（＜0.01）。與模型組比較，柔肝滋陰顆粒組大鼠體質(zhì)量、糖水消耗率、中央格停留時間、穿越格數(shù)、站立次數(shù)均明顯增加（＜0.05、0.01）；收縮壓和舒張壓明顯降低（＜0.05）；血清及海馬組織IL-6、TNF-α水平明顯降低（＜0.05、0.01）；血清hs-CRP水平明顯降低（＜0.01）。柔肝滋陰顆粒能夠明顯改善焦慮抑郁性高血壓大鼠焦慮抑郁癥狀并降低血壓，其機制可能與下調(diào)炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平有關。

柔肝滋陰顆粒；原發(fā)性高血壓；焦慮；抑郁；炎癥因子

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）常伴有不同程度的焦慮抑郁癥狀，高血壓患者罹患焦慮抑郁的發(fā)病率可達30%以上。國內(nèi)調(diào)查顯示，綜合醫(yī)院精神科住院患者共病高血壓病的比例為19.1%[1-2]。EH的情緒障礙發(fā)生率為68.4%，主要以焦慮為主，有的患者焦慮、抑郁并存[3]。著名國醫(yī)大師鄧鐵濤教授認為情志失調(diào)是引起血壓升高和波動的主要原因，因此主張從情志入手調(diào)肝治療高血壓病[4]。本研究考察柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠血清和海馬組織中炎癥因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及血清中超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的影響，討論其對焦慮抑郁性高血壓的作用機制，為臨床應用提供理論基礎。

1 材料

1.1 動物

8周齡SPF級WKY大鼠8只，體質(zhì)量200～250 g；8周齡SPF級自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertension rat，SHR）40只，體質(zhì)量220～250 g，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，動物許可證號SCXK（京）2016-0006。動物飼養(yǎng)于易生源基因科技（天津）有限公司實驗動物中心，溫度22～24 ℃，濕度40%～60%，光照時間隨自然變化，動物自由飲食，適應1周后進行實驗。動物實驗方案均經(jīng)中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所實驗動物倫理委員會批準（批準號IRM-DWLL-2020151）。

1.2 藥品與試劑

柔肝滋陰顆粒由白芍30 g（批號18080105）、生地黃20 g（批號20040235）、當歸20 g (批號19050175）、墨旱蓮20 g（批號19010041）、枸杞20 g（批號19090204）、葛根20 g（批號19120143）、鉤藤20 g（批號20020107）、夏枯草20 g（批號20030039）、草決明15 g（批號19060122）、炙甘草15 g（批號20020160）組成。中藥顆粒均由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供（以水為提取液進行濃縮，噴霧干燥，采用干法制粒），符合《天津市中藥配方顆粒質(zhì)控標準》規(guī)定。纈沙坦膠囊（80 mg/粒，批號X2802）購自北京諾華制藥有限公司；hs-CRP試劑盒（批號201130）購自北京美聯(lián)泰科生物技術(shù)有限公司；IL-6 ELISA試劑盒（批號385210125）、TNF-α ELISA試劑盒（批號569210125）購自天津安諾瑞康公司。

1.3 儀器

MADLAB-4C/501H型大小鼠智能無創(chuàng)血壓計（北京眾實迪創(chuàng)科技發(fā)展有限責任公司）；MS-Fast型全自動化學發(fā)光免疫分析儀（北京美聯(lián)泰科生物技術(shù)有限公司）；DNM-9602型酶標檢測儀（北京普朗科技有限公司）；Tracking Master-OF型曠場測試箱（上海梵碧智能科技有限公司）。

2 方法

2.1 動物分組、造模與給藥

將SHR隨機分為模型組、纈沙坦（8 mg/kg，相當于臨床等效劑量）組以及柔肝滋陰顆粒高、中、低劑量（40、20、10 g/kg，分別相當于臨床劑量的2、1、0.5倍）組，取WKY大鼠作為對照組，每組8只，分籠適應性飼養(yǎng)1周。對照組大鼠不接受任何刺激，其余各組大鼠均接受28 d慢性輕度不可預見性應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）刺激[5]，主要包括冰水游泳、束縛、潮濕墊料、夾尾、噪聲、禁食和禁水，每組動物每天隨機給予1種刺激，同1種刺激累計使用不超過5次，制備焦慮抑郁性高血壓大鼠模型。柔肝滋陰顆粒、纈沙坦分別用純水配制成混懸液，超聲助溶備用。造模28 d后，各給藥組ig相應藥物，模型組和對照組ig等體積的純水，1次/d，連續(xù)28 d。

2.2 行為學檢測

2.2.1 體質(zhì)量 實驗第0、14、28、42、56天分別稱定大鼠體質(zhì)量，并分析各組大鼠體質(zhì)量變化。

2.2.2 糖水消耗率 實驗開始前對大鼠進行糖水適應訓練。每籠大鼠同時放置2個水瓶，1瓶為飲用水，1瓶為1%糖水，訓練時間持續(xù)24 h。訓練結(jié)束后，分別在實驗第0、28、56天進行1%糖水消耗實驗，對比實驗前后糖水的消耗量，計算糖水消耗率。

糖水消耗率＝蔗糖水消耗量/總飲水量

2.2.3 曠場實驗 分別在實驗第28、56天進行曠場實驗，實驗在曠場測試箱（長80 cm、寬80 cm、高50 cm）進行，底面設計為16個等邊方格，將大鼠逐次置于曠場測試箱，使用Tracking Master V3.0.100軟件記錄10 min內(nèi)大鼠的自主活動行為，并分析大鼠中央格停留時間、穿越格數(shù)和站立次數(shù)。

2.3 血壓的測定

在大鼠清醒狀態(tài)下，于給藥后第0、1、2、3、4周測量收縮壓、舒張壓。測量過程完全嚴格按血壓計操作手冊規(guī)范進行操作，首先將測量裝置連接好并開啟保溫裝置，打開血壓儀，將大鼠置于保溫筒內(nèi)固定，預熱（37.0～38.5 ℃）約10 min，待大鼠情緒穩(wěn)定后，將加壓感應器置于其尾根處，待尾部脈搏波形穩(wěn)定后，血壓計自動加壓測量，共測量3次，中間間隔60 s，取3次測量的平均值。

2.4 血清及海馬組織中炎癥因子的檢測

給藥結(jié)束后，大鼠ip 10%水合氯醛麻醉，腹主動脈采血后，斷頭處死，于冰上取出大鼠腦組織并迅速分離出海馬組織，于液氮中速凍，于?80 ℃保存。按照試劑盒說明書檢測血清中IL-6、TNF-α和hs-CRP以及海馬組織中IL-6和TNF-α水平。

2.5 統(tǒng)計學分析

3 結(jié)果

3.1 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠行為學的影響

3.1.1 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠體質(zhì)量的影響 如表1所示，實驗前各組大鼠體質(zhì)量均無顯著性差異。造模過程中，與對照組比較，模型組大鼠體質(zhì)量顯著降低（＜0.01），表明慢性應激刺激引起大鼠食欲減退，導致體質(zhì)量下降；實驗第42、56天，與模型組比較，各給藥組大鼠體質(zhì)量顯著升高（＜0.05、0.01）。

3.1.2 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠糖水消耗率的影響 如表2所示，實驗前各組大鼠糖水消耗率均無顯著差異。實驗過程中，與對照組比較，模型組大鼠糖水消耗率顯著降低（＜0.01），表明SHR經(jīng)慢性應激刺激后，糖水消耗率減少。實驗第56天，與模型組比較，柔肝滋陰顆粒組大鼠糖水消耗率顯著升高（＜0.01），表明柔肝滋陰顆粒能夠改善焦慮抑郁性高血壓大鼠的快感缺失。

3.1.3 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠曠場實驗的影響 如表3所示，實驗第28天，與對照組比較，模型組大鼠中央格停留時間、穿越格數(shù)和站立次數(shù)明顯減少（＜0.01），表明大鼠經(jīng)慢性應激刺激后，探究性和警覺性減弱的同時伴有一定的焦慮狀態(tài)，焦慮抑郁性高血壓造模成功。實驗第56天，與對照組比較，模型組大鼠中央格停留時間、穿越格數(shù)和直立次數(shù)明顯減少（＜0.01）；與模型組比較，柔肝滋陰顆粒低、中、高劑量組中央格停留時間、直立次數(shù)明顯增加（＜0.05、0.01），柔肝滋陰顆粒中、高劑量組穿越格數(shù)明顯增加（＜0.01），表明柔肝滋陰顆粒能夠改善焦慮抑郁性高血壓大鼠的活動能力，提高對新鮮環(huán)境的好奇程度。

表1 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠體質(zhì)量的影響(, n = 8)

與對照組比較：#＜0.05##＜0.01；與模型組比較：*＜0.05**＜0.01，下表同

#0.05##0.01control group;*0.05**0.05model group, same as below tables

表2 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠糖水消耗率的影響(, n = 8)

表3 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠曠場實驗指標的影響(, n = 8)

3.2 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠血壓的影響

3.2.1 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠收縮壓的影響 如表4所示，給藥第1～4周，與對照組比較，模型組大鼠收縮壓明顯升高（＜0.05、0.01）；與模型組比較，纈沙坦組大鼠收縮壓明顯降低（＜0.05）。給藥第1周，柔肝滋陰顆粒高劑量組大鼠收縮壓明顯降低（＜0.05）；給藥第2周，柔肝滋陰顆粒中劑量組大鼠收縮壓明顯降低（＜0.05）；給藥第3、4周，柔肝滋陰顆粒各劑量組大鼠收縮壓均明顯降低（＜0.05），表明柔肝滋陰法可以降低焦慮抑郁性高血壓大鼠收縮壓。

3.2.2 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠舒張壓的影響 如表5所示，給藥第1～4周，與對照組比較，模型組大鼠舒張壓均明顯升高（＜0.01）；與模型組比較，給藥第3、4周，纈沙坦組和柔肝滋陰顆粒高、中劑量組大鼠舒張壓明顯降低（＜0.05），表明柔肝滋陰法可以降低焦慮抑郁性高血壓大鼠舒張壓。

3.3 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠血清炎癥因子水平的影響

如表6所示，與對照組比較，模型組大鼠血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯升高（＜0.01）；與模型組比較，纈沙坦組大鼠血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯降低（＜0.05、0.01），柔肝滋陰顆粒中劑量組大鼠血清IL-6、hs-CRP水平均明顯降低（＜0.05、0.01），柔肝滋陰顆粒各劑量組大鼠血清TNF-α水平明顯降低（＜0.01），表明柔肝滋陰顆?？梢越档徒箲]抑郁性高血壓大鼠血清炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平。

3.4 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠海馬組織炎癥因子水平的影響

如表7所示，與對照組比較，模型組大鼠海馬組織IL-6、TNF-α水平均明顯升高（＜0.01）；與模型組比較，纈沙坦組大鼠海馬組織IL-6、TNF-α水平均明顯降低（＜0.01），柔肝滋陰顆粒中、高劑量組大鼠海馬組織IL-6水平明顯降低（＜0.05），柔肝滋陰顆粒各劑量組大鼠TNF-α水平均明顯降低（＜0.05、0.01），表明柔肝滋陰顆粒可以抑制焦慮抑郁性高血壓大鼠海馬組織炎癥因子水平。

表4 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠收縮壓的影響(, n = 8)

1 mmHg＝133 Pa

表5 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠舒張壓的影響(, n = 8)

1 mmHg＝133 Pa

表6 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠血清中IL-6、TNF-α和hs-CRP水平的影響(, n = 8)

表7 柔肝滋陰顆粒對焦慮抑郁性高血壓大鼠海馬組織中IL-6、TNF-α水平的影響(, n = 8)

4 討論

本課題組前期針對A型行為不穩(wěn)定性心絞痛進行研究[6]，發(fā)現(xiàn)A型行為高血壓患者多為肝陰不足、肝陽上亢，故提出柔肝滋陰、平肝潛陽之法治療焦慮抑郁性高血壓。柔肝滋陰方以白芍柔肝滋陰為君藥，生地黃、當歸、墨旱蓮、枸杞、葛根滋養(yǎng)肝陰為臣藥，佐以鉤藤、夏枯草、草決明平潛肝陽，炙甘草合白芍酸甘化陰、調(diào)和諸藥為使藥，從情志入手調(diào)肝治療高血壓病，育肝陰以濡潤肝體，能夠更好地使肝臟氣血調(diào)和，從而平復焦慮抑郁癥狀，降低血壓。

CUMS抑郁模型模擬了輕、中度抑郁癥的臨床癥狀表現(xiàn)[7]，SHR與人類原發(fā)性高血壓有許多共同特征，從而制備焦慮抑郁性高血壓大鼠模型。曠場實驗反映動物適應新環(huán)境的探究能力、緊張恐懼狀態(tài)及警覺性等，常被用來檢測動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“抑郁”或“興奮”狀態(tài)[8]。中央格停留時間反映動物對空間的認知能力，正常情況下，動物會在短時間快速離開中央格后沿周邊活動，認知障礙會導致大鼠延長中央格的停留時間；站立次數(shù)表示動物對周圍新環(huán)境的好奇程度，反映動物的探究行為和警覺性；穿越格數(shù)反映動物的探究行為和活動度。本研究發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠中央格停留時間減少表明大鼠的高焦慮水平，站立次數(shù)、穿越格數(shù)減少表明探究、警覺性減弱，體質(zhì)量減輕、糖水消耗率減少表明抑郁伴發(fā)胃腸功能紊亂、喜感消失。

精神心理因素是EH發(fā)病的因素之一，應激是高血壓與焦慮抑郁相互聯(lián)系的紐帶[9]。在應激狀態(tài)下，淋巴細胞、巨噬細胞會分泌IL-6、TNF-α等炎性細胞因子，參與免疫應答調(diào)節(jié)[10]。高血壓合并焦慮抑郁使T淋巴細胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6的作用增強，導致炎癥細胞在外周及中樞的聚集和活化能力增強[11]。研究表明，炎癥反應參與焦慮抑郁性高血壓的可能機制為心理應激激活機體的固有免疫，從而使促炎癥因子釋放增加，血管內(nèi)皮細胞受到損害，進而損傷腦內(nèi)或外周血管，導致焦慮抑郁及血壓的升高[12]。高血壓伴焦慮抑郁的致病機制可能為植物神經(jīng)功能紊亂、激活免疫系統(tǒng)或炎癥反應從而導致神經(jīng)元的損傷[13]。

海馬作為一個可塑性較強的腦區(qū)，與學習、記憶和情緒密切相關。記憶力的受損、惡劣的心境等會導致海馬神經(jīng)元的缺失[14]。在應激調(diào)節(jié)中，海馬能抑制過度活躍的下丘腦-垂體-腎上腺軸，并與前額葉區(qū)域廣泛聯(lián)系，參與認知和情感處理[15]。應激反應可以使參與情緒調(diào)節(jié)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的海馬分泌大量的炎性細胞因子[16-17]。炎性細胞因子的過度表達導致神經(jīng)細胞損傷及神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，從而使機體產(chǎn)生抑郁樣行為[18]。在抑郁癥患者的腦組織中，炎性細胞因子水平明顯高于正常值[19]。炎癥細胞因子作為多效性因子參與免疫和炎癥反應，并且在外周血細胞和中樞神經(jīng)細胞中均可被表達，故炎癥細胞因子可作為抑郁癥的生物標記物[20]。抑郁癥患者的血清hs-CRP水平較正常人明顯升高，可以作為抑郁癥患者發(fā)生炎癥反應的可靠標記物[21]。小膠質(zhì)細胞在TNF-α刺激下產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白，通過趨化單核細胞向大腦的聚集，發(fā)生炎癥反應產(chǎn)生抑郁樣行為[22]。因此，應激反應誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，炎癥因子作為神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應的核心介質(zhì)，在各種焦慮抑郁機制中起著橋梁的作用。

高血壓被認為是一種慢性低級別的炎性疾病[23]。TNF-α促進IL-6釋放增加，在二者協(xié)同作用下，產(chǎn)生的免疫復合物沉積于血管內(nèi)皮從而形成血栓，進一步使內(nèi)皮功能受到損傷，從而使血管壁增厚，管腔狹窄，導致外周阻力增加，血壓隨之升高[24]。IL-6通過促進平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，使血小板源生長因子生成增加，造成周圍血管阻力增高而導致血壓升高[25]。hs-CRP直接參與局部和全身炎癥反應，導致血管內(nèi)皮細胞受到損傷，從而使血管對內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)的反應性減弱，血管阻力隨之增加致使血壓升高[26]。hs-CRP可預測內(nèi)皮功能紊亂的程度，表明hs-CRP能夠損害內(nèi)皮功能，導致慢性血管舒張功能障礙，進而發(fā)生高血壓[27]。因此，檢測IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子的水平，對焦慮抑郁性高血壓患者的早期診斷和治療具有重要的臨床價值。

中醫(yī)將抑郁癥歸屬于“郁證”，EH歸屬于“眩暈”“頭痛”“中風”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》云：“怒傷肝，久則郁?！薄端貑枴吩疲骸爸T風掉眩，皆屬于肝?！逼洳C多與肝有關，情志不舒，氣機不暢，氣郁化火傷陰，耗損機體陰血津液，則肝血虧虛，肝體失養(yǎng)，肝陽易亢、肝風易動，風陽上擾清空。陳家旭課題組較早報道了“應激從中醫(yī)藏象理論分析，當責之于肝”的觀點[28]。中醫(yī)的七情對高血壓有著重要的影響意義，過極時會導致機體陰陽失衡，從而誘發(fā)高血壓[29]。本研究證實，柔肝滋陰顆粒可以改善大鼠的焦慮抑郁狀態(tài)，明顯降低大鼠血清和海馬組織中炎癥因子IL-6、TNF-α及血清hs-CRP水平，通過抑制炎性細胞因子水平降低血壓，為柔肝滋陰法治療焦慮抑郁性高血壓提供了實驗依據(jù)。因此，本課題組認為hs-CRP、IL-6和TNF-α炎癥因子對焦慮抑郁性高血壓具有顯著特異性，應以降低炎癥因子活性、控制炎癥反應、保護血管內(nèi)皮細胞、減少外周血管阻力為今后研究方向的重點。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effect and mechanism of Rougan Ziyin Granules on anxiety-depression hypertensive rats

CUI Jing, CUI Wei-qiang, YIN Sheng-jun, NIU Chun-xia, WANG Han, YANG Xiao-lin, GUO Feng

Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China

To study the effect and mechanism of Rougan Ziyin Granules (柔肝滋陰顆粒) on anxiety-depressive hypertensive rats.Chronic unpredictable mild stress (CUMS) stimulation was used to prepare anxiety-depressive hypertensive rats, Rougan Ziyin Granules was given for intervention.Body weight, sugar water consumption rate and open field experimental behavior changes of rats in each group were compared; Systolic and diastolic blood pressure of rats in each group were measured; ELISA method was used to detect interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels in serum and hippocampus tissue of rats; Immunoturbidimetric method was used to determine high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level in serum of rats.Compared with control group, body weight, sugar water consumption rate, central grid residence time, number of crossing grids and standing times of rats in model group were significantly reduced (< 0.01); Systolic blood pressure and diastolic blood pressure were significantly increased (< 0.05, 0.01); IL-6 and TNF-α levels in serum and hippocampus tissue were significantly increased (< 0.01); hs-CRP level in serum was significantly increased (< 0.01).Compared with model group, body weight, sugar water consumption rate, central grid residence time, number of grids crossing and standing times of rats in Rougan Ziyin Granules group were increased (< 0.05, 0.01); Systolic blood pressure and diastolic blood pressure were significantly reduced (< 0.05); IL-6 and TNF-α levels in serum and hippocampus were significantly reduced (< 0.05, 0.01); hs-CRP level in serum was reduced (< 0.01).Rougan Ziyin Granules can significantly improve anxiety and depression symptoms and lower blood pressure in rats with anxiety-depressive hypertension, of which mechanism may be related to down-regulation of inflammatory factors IL-6, TNF-α and hs-CRP.

Rougan Ziyin Granules; essential hypertension; anxiety; depression; inflammatory factor

R285.5

A

0253 - 2670(2021)22 - 6904 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.016

2021-07-10

天津市中醫(yī)藥管理局中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題項目（2019138）

崔 靜（1978—），女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床工作。Tel: 18222356916 E-mail: cuijingtj@163.com

通信作者：崔維強，主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床工作。Tel: 18920077368 E-mail: weiqiangc2006@sina.com

[責任編輯 李亞楠]