嚴(yán)一杰，張軍，王碩，孟繁杰，王斌，關(guān)志宇

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，天津300211）

目前，125I粒子植入已成為治療晚期惡性腫瘤非常有效的手段，尤其是在治療難治性惡性腫瘤（包括腦轉(zhuǎn)移瘤、胰腺癌和軟組織腫瘤）以及晚期惡性腫瘤手術(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，對放射性125I粒子治療效果的認(rèn)識越來越多。125I粒子植入的本質(zhì)是一種精準(zhǔn)放療，植入腫瘤病灶內(nèi)的粒子能發(fā)出持續(xù)的低能輻射，直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA的單鏈和雙鍵，降低其增殖能力[2]。靶區(qū)劃定和合理的放射劑量分布是提高療效和減少不良反應(yīng)的基礎(chǔ)，植入125I粒子的排列與瘤體具有良好的一致性，使處方劑量完全覆蓋腫瘤靶區(qū)，從而對正常組織的輻射最小化[3]。

大體腫瘤靶區(qū)（GTV）是指腫瘤的臨床病灶，即通過影像學(xué)手段和臨床檢查可見的腫瘤。其取決于醫(yī)生的判斷和影像學(xué)檢查方法。臨床腫瘤靶區(qū)（CTV）是指潛在的腫瘤浸潤組織或亞臨床病變。計劃腫瘤靶區(qū)（PTV）是指在治療過程中由于定位誤差、治療機誤差和靶區(qū)變化而增加的外部邊界[4]。Grills等[5]通過對35例T1N0肺腺癌切除標(biāo)本的分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤微侵襲的平均距離為7.2 mm。我國的研究表明，在肺腺癌患者中，影像學(xué)上7 mm的GTV擴展可包括95%的病理性GTV，而在肺鱗癌中，該值為5 mm[6]。本研究回顧性分析胸部CT在腫瘤實體邊緣外7 mm進(jìn)行靶區(qū)勾畫，探討其對一線治療后局部進(jìn)展非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年10月—2019年12月胸外科經(jīng)病理證實的NSCLC患者70例，均為放化療后腫瘤進(jìn)展的患者。所有患者均簽署放射性粒子治療知情同意書?；颊叻譃閮山M，對照組35例，男性26例，女性9例，平均年齡（57.80±12.7）歲；觀察組35例，男性23例，女性12例，平均年齡（62.28±10.9）歲。

1.2 方法（1）材料與設(shè)備：西門子64排螺旋CT，北京航空航天大學(xué)治療計劃系統(tǒng)[Treatment-Plan-System，TPS，型號：KL-SIRPS-3D，批號：國藥管械（準(zhǔn)）字2005第05-0699號]；國產(chǎn)放射性125I粒子（天津賽德生物制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20093298），半衰期60.2 d，粒子活度0.7 mCi，γ射線能量27～35 keV，組織穿透距離1.7 cm；平面引導(dǎo)模板，一次性粒子專用針。（2）靶區(qū)勾劃：由具有上崗資質(zhì)的兩位醫(yī)生將術(shù)前胸部CT進(jìn)行系統(tǒng)圖像輸入，應(yīng)用TPS根據(jù)放射源及胸部CT輸入建模。對照組沿腫瘤實體邊緣勾勒靶區(qū)（圖1），觀察組沿腫瘤實體邊緣外7 mm勾劃靶區(qū)（圖2）。（3）治療計劃：處方劑量=120 Gy。（4）術(shù)前計劃、術(shù)中植入及術(shù)后驗證：將選定的處方劑量、患者基本信息、腫瘤位置、大小等數(shù)據(jù)輸入TPS，獲得植入粒子數(shù)和植入通道的排列。所有手術(shù)均在螺旋CT引導(dǎo)下進(jìn)行，嚴(yán)格按照術(shù)前TPS計劃進(jìn)行粒子植入，術(shù)后立即驗證。

圖2 按照病灶邊緣外擴7 mm勾劃靶區(qū)Fig 2 Delineatethe target area according to the extended 7 mm at theedgeof thelesion

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)及隨訪 術(shù)后定期行胸部CT檢查，觀察病灶有無局部復(fù)發(fā)，并隨訪1年。參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST1.1）[7]，將術(shù)后6個月的胸部CT與植入前的CT比較，以確定療效。包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、進(jìn)行性疾?。≒D，病變直徑的總長度增加＞20%或出現(xiàn)新的病變）、疾病穩(wěn)定（SD：病變減少不足以評價PR或病變增加不足以評價PD）?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)性分布定量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；定性資料以例數(shù)（百分比）表示，無序分類資料兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法[8]。使用Graph Pad Prism 8.0生成存活曲線，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 兩組患者的性別、年齡、病理類型、TNM分期、病灶直徑和腫瘤位置比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組基本情況比較（±s）Tab 1 Comparison of general clinical data between thetwo groups（±s）

表1 兩組基本情況比較（±s）Tab 1 Comparison of general clinical data between thetwo groups（±s）

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2.2 術(shù)后并發(fā)癥 兩組均順利完成粒子植入，術(shù)中及術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重血管和器官損傷。觀察組有5例發(fā)生氣胸，其中3例經(jīng)胸膜腔閉式引流后痊愈，其余2例未經(jīng)有創(chuàng)治療自行恢復(fù)；2例出現(xiàn)咯血，對癥治療后好轉(zhuǎn)。對照組氣胸4例，2例經(jīng)胸膜腔閉式引流后痊愈，其余2例自行好轉(zhuǎn)；2例患者出現(xiàn)咯血，對癥止血治療后好轉(zhuǎn)，其余未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（20.0%vs.17.1%，P=0.759）。

2.3 術(shù)后劑量驗證 兩組植入粒子數(shù)以及處方劑量、D90、平均放射劑量和V100等劑量參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。對照組和觀察組術(shù)后CT輸入TPS進(jìn)行術(shù)后質(zhì)量驗證，劑量-體積直方圖（DVH）顯示兩組患者90%的靶體積達(dá)到處方劑量，即為術(shù)后驗證滿意（圖3、4）。

圖3 按照病灶邊緣勾劃靶區(qū)粒子術(shù)后DVH劑量驗證Fig 3 Dose verification of postoperative DVH map of target area delineated according to theedgeof focus

表2 兩組術(shù)后劑量參數(shù)（±s）Tab 2 Postoperativedoseparametersof two groups（±s）

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2.4 術(shù)后隨訪 術(shù)后6個月復(fù)查胸部CT判定療效，觀察組CR和PR例數(shù)略高于對照組，SD和PD例數(shù)略低于對照組，客觀緩解率高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。對照組術(shù)后原位復(fù)發(fā)患者9例（25.71%），觀察組術(shù)后原位復(fù)發(fā)患者2例（5.71%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022）。

表3 兩組術(shù)后治療效果評價[n（%）]Tab 3 Evaluation of postoperativetherapeutic effect of two groups[n（%）]

全部患者完成1年隨訪，觀察組存活27例，死亡8例；對照組存活25例，死亡10例。觀察組中位無進(jìn)展生存期為12.58個月，對照組中位無進(jìn)展生存期為11.36個月，兩組生存曲線檢驗結(jié)果P=0.037（圖5）。

圖4 按照病灶邊緣外擴7 mm勾劃靶區(qū)粒子術(shù)后DVH劑量驗證Fig 4 Doseverification of DVH map after thetarget area delineated according to theedgeexpansion 7 mm of thelesion

圖5 兩組生存函數(shù)曲線Fig 5 Survival function curveof two groups

3 討論

肺癌是世界上最常見的腫瘤之一，也是腫瘤死亡的主要原因。近10年來，NSCLC的治療取得了前所未有的發(fā)展。精確醫(yī)學(xué)的概念已被證明具有巨大的價值，并為腫瘤學(xué)家?guī)砹烁嗟南Ｍ瓦x擇。然而，目前尚無法在基因水平上對惡性腫瘤進(jìn)行精確的根治。盡管放化療可以被認(rèn)為是后續(xù)治療的一種選擇，但是傳統(tǒng)放療可以產(chǎn)生一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、放療性肺炎、放療性食管炎等[9]。

作為微創(chuàng)學(xué)科的產(chǎn)物，放射性125I粒子植入技術(shù)在臨床實踐中是一種近距離相對準(zhǔn)確的治療方法。放射性粒子植入已成功應(yīng)用于治療無法手術(shù)的孤立性肺癌，基于CT成像技術(shù)和計算機3D技術(shù)，近距離組織間植入放射粒子表現(xiàn)出更好的治療價值，從而改善患者生存質(zhì)量。Dai等[14]分析了125I粒子植入療法的不同臨床病理特征與療效之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)125I粒子植入療法可以在任何臨床狀態(tài)下抑制晚期NSCLC患者的局部生長。隨著3D打印技術(shù)的臨床發(fā)展和應(yīng)用，CT引導(dǎo)的3D模板輔助125I粒子植入技術(shù)進(jìn)一步提高了在腫瘤靶區(qū)的放射效力，同時又保護(hù)了周圍脆弱的組織和器官。王喆和王若雨[15]建議NSCLC粒子治療靶區(qū)勾畫中，GTV需要外擴6～8 mm形成CTV，以確保臨床療效?；诖?，本研究回顧性分析胸部CT在腫瘤實體邊緣外7 mm進(jìn)行靶區(qū)勾畫，探討其對一線治療后局部進(jìn)展NSCLC的療效。

本文選取的兩組病例術(shù)后采用DVH驗證劑量，對照組平均放射劑量為（243.34±17.42）Gy，觀察組平均放射劑量為（251.23±19.36）Gy，是處方劑量的近2倍，改善了因劑量不足導(dǎo)致的外照射不足；兩組D90均高于處方劑量，說明90%的腫瘤體積接受了高于處方劑量的輻射劑量，這也說明放射劑量的分布是合理的。結(jié)果顯示對照組復(fù)發(fā)率高于觀察組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤外緣7 mm靶區(qū)勾畫患者的中位無進(jìn)展生存期比病灶邊緣直接勾畫治療的患者稍有提高，說明在腫瘤邊緣7 mm勾畫靶區(qū)的治療方案保證了治療的有效率，降低了腫瘤原位復(fù)發(fā)率達(dá)到CR。究其原因可能是不論從肺窗或縱隔窗測量腫瘤，腫瘤真正的局部侵犯范圍并不僅僅是肉眼所見的腫瘤邊界，還包括一些微小的瘤栓，其并不能從CT圖像上肉眼發(fā)現(xiàn)。如果以實體瘤的邊界為靶區(qū)勾畫邊緣，微小的瘤栓難免會被排除在勾畫的靶區(qū)以外，因此以這樣的術(shù)前計劃進(jìn)行放射性粒子植入不能有效地殺死微小的腫瘤病灶，從而導(dǎo)致肺癌原位復(fù)發(fā)。

近年來，我國學(xué)者在腫瘤粒子治療的實踐中做了大量的工作，已成為腫瘤綜合治療的重要手段，并逐漸得到國際同行的認(rèn)可[16]。粒子植入具有靶區(qū)劑量高的優(yōu)勢，累計劑量是外放療的數(shù)倍。其對周圍組織損傷小，植入后多無身體不適，生活質(zhì)量好，重復(fù)性好，應(yīng)用范圍廣，可以應(yīng)用于身體較差或無法耐受手術(shù)的患者。此外，粒子植入兼容性好，可與化療、靶向、生物及免疫多種治療聯(lián)合應(yīng)用。本研究結(jié)合術(shù)后相關(guān)劑量參數(shù)的驗證及1年的臨床隨訪觀察，進(jìn)一步證實CT引導(dǎo)靶區(qū)勾畫的125I粒子植入對于一線治療后復(fù)發(fā)的NSCLC的療效和安全性，為今后NSCLC粒子治療提供了指導(dǎo)。但放射性粒子治療中仍存在一些問題，如靶區(qū)勾畫誤差、處方劑量確定等。同時考慮到本研究納入病例較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，故還需開展更多大樣本臨床研究證實。