韓璐

9月，一個普通的周五，上海瑞金醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師許彭鵬在家休息，手機突然頻繁響起，電話、短信、微信不斷，患者紛紛詢問：120萬元一針，能消滅癌細胞的治療到底是什么？

醫(yī)院領導也來電說，傳言血液科120萬元治好了腫瘤，問他究竟怎么回事？醫(yī)院總機一下子收到上百個咨詢電話，問題無一例外：能不能來做CAR-T？

許彭鵬特地下載了抖音，發(fā)現(xiàn)“一針120萬的抗癌神藥”“兩個月癌細胞清零”等視頻被高贊，一條視頻光點贊量就破了百萬，事情在迅速發(fā)酵。

幾天前，全國首例CAR-T治療患者出院，就在瑞金醫(yī)院血液科接受的治療。

2019年，這位患者被確診為彌漫性大B細胞淋巴瘤4期，預后評估為中高危，風險大易復發(fā)。今年初，患者做胃鏡復查時，再次發(fā)現(xiàn)彌漫性大B細胞淋巴瘤，癌癥復發(fā)。

6月下旬，復星凱特的CAR-T產品“奕凱達”（阿基侖賽注射液）獲批上市，這款中國首個獲批上市的CAR-T細胞治療藥品，其獲批的適應癥正符合，患者及其家屬決定嘗試CAR-T治療。

治療流程歷時2個月，從6月30日啟動，8月26日患者正式出院，成為全國第一個CAR-T治療案例。

中國的癌癥患者，迎來一種全新療法。

“清零”的底細

奕凱達入華的歷程，走了4年有余。

2017年10月，美國FDA批準了全球兩款CAR-T 藥物上市，一款為諾華制藥的Kymriah，另一款即凱特制藥的Yescarta，用于治療成人復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

同年4月，復星醫(yī)藥與凱特制藥就合資成立復星凱特，引進Yescarta，從零開始做技術轉移，遞交申請再到臨床，直到2021年6月，中國版Yescarta獲批上市。

自從CAR-T獲批以來，因其滿足了對部分腫瘤治療（尤其是B細胞惡性血液腫瘤治療）的臨床需求，醫(yī)學界報以很大期待。

一項“ZUMA-1”注冊Ⅱ期臨床試驗表明，參與的101名大B細胞淋巴瘤受試者——他們經(jīng)一線或二線標準治療無效或復發(fā)，僅一次性回輸Yescarta，超過80%以上獲得響應，超過1/3的患者持續(xù)完全緩解（即腫瘤代謝和影像呈陰性），受試者中位隨訪4年的總生存率為44%。

復星醫(yī)藥首席戰(zhàn)略官、復星凱特董事長梅璟萍表示，就復發(fā)難治性淋巴瘤患者來說，一般中位數(shù)生存期本只有6個月;Yescarta至獲批，已用于5000多例患者，從全球回訪的數(shù)據(jù)來看，4年時間持續(xù)緩解的患者比率將近一半。

“這真的是生與死的差異！”梅璟萍說。

當國內首例患者出院，癌細胞“清零”的消息一出，患者及其家屬，自然滿是興奮和熱情。

“我們評估治療效果，一般是影像學評估，從醫(yī)學的專業(yè)角度，至少我不太敢直接說‘清零?！痹S彭鵬很是嚴謹。

他解釋說，淋巴瘤為全身性的系統(tǒng)性疾病，屬于生長在淋巴的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，一旦發(fā)病，腫瘤會隨淋巴的管路，可能出現(xiàn)在全身各個部位;現(xiàn)在，只是PET-CT的影像判斷，患者已無病灶，胃黏膜的情況也在明顯好轉。

而在一般人看來，癌癥病灶消失，也實屬“神奇”，這和CAR-T細胞治療的機理有關。

人類血液由白細胞、紅細胞和血小板組成，其中白細胞可幫助人體抵御外界的感染。而T細胞屬于白細胞的一種，可及早識別、消滅人體內惡變的細胞，在腫瘤免疫中至關重要。

有的人之所以患癌，因為其T細胞功能往往不健全，不能識別或者消滅惡化的腫瘤細胞。

CAR-T治療，就是想方設法改造T細胞，使之從冷漠無力的“旁觀者”，變成殺傷腫瘤的“特種兵”。

復雜的療程

“打一針，120萬”，這是關于CAR-T療法最抓眼球的點了。

奕凱達的治療，確實僅需一次靜脈輸注，無需重復給藥，然而，“一針”的描述夸張了一點，也過于簡化。

“這一針不是普通的一針?！痹S彭鵬解釋，CAR-T不同于常規(guī)注射的幾毫升藥水，而是一套復雜的治療方式。

“68毫升的一袋液體，先從病人體內提取淋巴細胞，再到實驗室生產，最后再輸回患者體內，全過程經(jīng)過了上百人的努力?！?許彭鵬說。

CAR-T利用了病毒機制，將能與腫瘤結合的一段基因序列，以病毒感染的方式釋放到T細胞當中去，使它可殺傷腫瘤，之后在實驗室，將這段修飾過的T細胞在體外擴增，達到一定數(shù)量后，再回輸?shù)交颊唧w內。

治療實踐之所以難，難在“一定數(shù)量”的控制。

T細胞數(shù)量太少，不足以殺傷腫瘤：如果太多，可能形成強的毒副反應，如發(fā)燒、手抖等，甚至出現(xiàn)意識或者表達、定向力方面的障礙。因此要經(jīng)過多次臨床研究，一步一步確定最佳治療劑量。

“剛開始做CAR-T臨床試驗，我們非常謹慎，經(jīng)驗都少。現(xiàn)在大家的經(jīng)驗越來越多，全國越來越多中心都能較好地應付相關的毒副反應。”許彭鵬告訴《21CBR》記者。

與傳統(tǒng)藥物相比，CAR-T屬于完全定制化的治療方式，原料即患者自體T細胞，一個患者有一個單獨的生產批次，“量身定制”，末線病人可能只有一次制備和治療機會，成功率要求高。

從CAR-T細胞采完到制劑完成，一般需兩周左右的時間。由于制劑來自患者自體的淋巴細胞，在臨床上，CAR-T療法也被稱為“活的藥品”。

患者在接受CAR-T治療后，通常再住院一個月，經(jīng)過PET-CT檢查，達到了醫(yī)學上“完全緩解”后才能出院。

120萬一針

每批次的CAR-T制劑，要求嚴格的質量檢測，需建立嚴謹?shù)蔫b別鏈和監(jiān)管鏈。

“一個患者就是一條生產線，制備難度要求企業(yè)用最高的標準?！睆托莿P特CEO黃海告訴《21CBR》記者，復星凱特的工廠，員工數(shù)在160人左右，其中有71人是抓質量的，每一個患者的制劑生產，平均有7名工廠員工為之服務。

高標準、嚴要求、定制化，CAR-T的成本，就成了商業(yè)化路上的一道坎。

《21CBR》記者采訪相關人士表示，加上檢查費用、期間費用等，奕凱達一次完整CAR-T療程，總花費在150萬元左右。

一劑注射針劑，價值百萬！昂貴是CAR-T的一大標簽。

其實，美國FDA已批準了五款CAR-T療法，包括之后的吉利德凱特Tecartus、百時美施貴寶的Breyanzi和Abecma，其定價區(qū)間在37.3萬-47.5萬美元之間，單次治療費用折合人民幣，均超過240萬元，高的在300萬元以上。

奕凱達后，國內藥明巨諾的CAR-T產品“瑞基侖賽注射液”也已獲批，有消息稱，國內第二款CAR-T產品的定價，會略高于奕凱達。

奕凱達定價一針120萬元，實則是最便宜的CAR-T治療藥物，大體相當于全球同類產品的一半。

“奕凱達的生產技術和材料都從國外進口，標準與國際一致;成本上，我們也在努力，盡可能提高可及性?！秉S海表示，作為“1對1”的個人定制產品，CAR-T的定價受限于高昂的研發(fā)、品控和生產成本。

然而，高價也有其他的對比視角。

“如果一次性輸注，能夠治愈，總體的治療費用是有科學依據(jù)在的。”黃海認為，一般治癌用藥，單次用藥花費固然低，可用一次藥一次療程，連續(xù)多個療程，整體費用也不低。

復星凱特希望，通過患者援助計劃和創(chuàng)新支付模式，減低患者成本，也在嘗試自主研發(fā)新工藝，提高未來產品的可及性。

據(jù)悉，奕凱達已納入商保產品，部分可100%全額賠付，也進入長沙惠民保、蘇惠保的保障范疇。

在長沙，惠民保最高報銷50萬元;在蘇州，普通參保人員可報銷70%的治療費用。

適應癥的拓展

從作用機理上，CAR-T療法有機會應用于很多癌癥。

現(xiàn)在，奕凱達的場景非常局限，只能用于復發(fā)難治的大B細胞淋巴瘤患者，后者最常見的為成人非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkins Lymphoma，簡稱NHL）。

2018年，中國新發(fā)NHL病人88090例，60%-70%的初患者，能以一線標準的化療或者靶向方法施治，且大部分藥物已經(jīng)進入醫(yī)保，負擔相對可控;復發(fā)難治、可考慮CAR-T治療的，一年預估只有1萬名患者。

“我們會看患者的病史，判斷是不是復發(fā)難治，也要根據(jù)患者的疾病情況，判斷適不適合使用CAR-T方案。” 許彭鵬表示。

比如，有些病人的腫塊特別大，一旦腫瘤溶解，可能發(fā)生腎功能衰竭等并發(fā)癥;淋巴瘤可遍布絕大多數(shù)人體部位，包括腦、心臟、肺、胃腸道等，一些位置特殊的腫瘤，CAR-T治療會引發(fā)風險。

奕凱達在中國上市僅3個月，瑞金醫(yī)院是第一家將CAR-T商業(yè)化落地的醫(yī)院，許彭鵬所在的血液科，2017年就開始做相關的臨床試驗。如今，有10例以上患者，正在或者已接受CAR-T治療。

黃海透露，復星凱特計劃，在年底前，奕凱達進入全國70家省級最大綜合醫(yī)院的血液科和淋巴瘤科，當前初步完成了50家，包括上海中山醫(yī)院、上海腫瘤醫(yī)院等。

CAR-T將迎來更多治愈的患者。

“奕凱達的第二個適應癥惰性淋巴瘤已獲臨床批件，針對其他血液瘤的產品，也已啟動技術轉移?！泵翻Z萍表示，從血液瘤開始，復星凱特正嘗試拓展適應癥，向胰腺癌、肝癌等實體瘤領域拓展。

據(jù)悉，國內首例緩解患者出院后，11月底會回到醫(yī)院再做一次檢查，以定期評估療效?！叭绻鲈?個月后，患者還是完全緩解狀態(tài)，大概率可長期持續(xù)緩解?！?許彭鵬告訴《21CBR》記者，包括血液科在內，瑞金醫(yī)院很多科室的門診處，仍在不斷收到關于CAR-T的各種詢問。