林彥君 宋流東

昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500

烏頭屬(Aconitum)植物，隸屬于毛茛科(Ranunculaceae)，其在我國(guó)西南橫斷山區(qū)分布較廣，常以塊根、根入藥，多具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛的作用[1]。如云南人喜食的草烏，其具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛、抗病毒、改善內(nèi)分泌等生理活性，故在民間應(yīng)用極廣，但若處理不當(dāng)或食用劑量過(guò)大也極易出現(xiàn)中毒癥狀，以心律失常最為常見(jiàn)[2]。究其原因發(fā)現(xiàn)：烏頭屬植物中所含的二萜類生物堿既是主要的藥理活性成分，又是毒性成分(指神經(jīng)毒性和心臟毒性；神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為麻木，頭暈惡心，嘔吐，甚至昏迷等癥狀，而嚴(yán)重的心臟毒性可能誘發(fā)房顫致死)。學(xué)者們普遍認(rèn)為，毒性主要是由二萜類生物堿與鈉通道相互介導(dǎo)所產(chǎn)生的[3]。同理不難得出：從滇西烏頭(AconitumL.bulleyanumDiels)中分離到的二萜雙酯型生物堿-草烏甲素，也應(yīng)該是活性與毒性兼具。我們認(rèn)為：草烏甲素與同屬的滇烏堿相比具有更低的毒性，更寬的治療窗，未來(lái)或許可以通過(guò)一些手段使草烏甲素的活性與毒性作用分離開(kāi)[4][C-8位乙酰酯基、C-14位苯甲酰酯基是烏頭堿刺激脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞中強(qiáng)啡肽A表達(dá)及產(chǎn)生抗過(guò)敏活性的必需基團(tuán)；從作用機(jī)制分析，這兩個(gè)基團(tuán)的治療作用可與其神經(jīng)毒性分離開(kāi)，而草烏甲素(圖1)與烏頭堿在這兩個(gè)位點(diǎn)具有完全一致的必需基團(tuán)[5]]。早在1986年，就有學(xué)者通過(guò)扭體法、熱板法、光熱一甩尾法和甲醛致痛法證實(shí)了草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用[6]，并于2013年將其被編入了《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》[7]。據(jù)報(bào)道，草烏甲素用于臨床治療骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腰肌拉傷、扭傷等慢性疼痛(指病理性疼痛，又細(xì)分為炎性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛[8]；前者是由周圍神經(jīng)機(jī)制介導(dǎo)的，后者是由神經(jīng)異位放電引起的[9])，已長(zhǎng)達(dá)三十余年[10]。

圖1 草烏甲素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式[4]

1 草烏甲素的作用機(jī)制

1.1 鎮(zhèn)痛作用機(jī)制 就目前的研究而言，草烏甲素分子的鎮(zhèn)痛機(jī)制尚不完全清楚，仍存在很多有爭(zhēng)議的觀點(diǎn)，主要分為以下三種。

其一：有研究[1, 11-12]顯示紫杉醇會(huì)導(dǎo)致64%的癌癥患者產(chǎn)生四肢感覺(jué)異常及嚴(yán)重的疼痛感，而草烏甲素既可以通過(guò)抑制突觸遞質(zhì)的釋放進(jìn)一步抑制紫杉醇誘導(dǎo)的脊髓背角C-纖維突觸的長(zhǎng)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)以實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，又可以通過(guò)去甲腎上腺素能神經(jīng)和5-羥色胺能神經(jīng)激活下行疼痛抑制系統(tǒng)，還可以通過(guò)阻斷脊髓背角突觸前末梢的N型鈣離子通道來(lái)抑制LTP[8](LTP或許與機(jī)體耐藥性有關(guān))。

其二：Xu, Li, Wang等[13-16]提出烏頭提取物(包括草烏甲素)不僅能促進(jìn)脊髓膠質(zhì)細(xì)胞中強(qiáng)啡肽(一種內(nèi)源性阿片神經(jīng)遞質(zhì))的釋放，進(jìn)而激活脊髓κ-阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，還能抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛耐藥性及瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1。然而，阿片類藥物引發(fā)的耐藥性，臨床上可能無(wú)法與痛覺(jué)過(guò)敏區(qū)分。有學(xué)者[14, 17]認(rèn)為神經(jīng)病理性疼痛可能是阿片類藥物耐藥性的一種表現(xiàn)形式，也有可能和阿片類藥物產(chǎn)生耐藥性共享同一種機(jī)制。隨著研究的深入，Li等學(xué)者[5, 18]又進(jìn)一步補(bǔ)充論證了其觀點(diǎn)：草烏甲素是通過(guò)Gs/cAMP/PKA/p38β/CREB信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制刺激小膠質(zhì)細(xì)胞分泌強(qiáng)啡肽A實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛的。此外，Huang，Li等[13, 19-20]發(fā)現(xiàn)：因強(qiáng)啡肽A的表達(dá)介導(dǎo)了內(nèi)臟及身體的抗疼痛致敏效應(yīng)，草烏甲素還可以作為治療內(nèi)臟疼痛及腸易激綜合征的潛力藥物，但需要強(qiáng)調(diào)的是：強(qiáng)啡肽A與草烏甲素的抗焦慮作用無(wú)關(guān)。

其三：神經(jīng)病理?xiàng)l件下，SNI模型中肢體未損傷側(cè)的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元的蛋白激酶C(PKC)會(huì)發(fā)生上調(diào)，而損傷側(cè)的DRG神經(jīng)元的PKC會(huì)發(fā)生下調(diào)。PKC的上調(diào)可促進(jìn)電壓門控鈉通道尤其是神經(jīng)元河豚毒素敏感型(TTX-S)鈉通道的開(kāi)放，而草烏甲素可通過(guò)抑制PKC而選擇性地、狀態(tài)依賴型地阻斷未損傷側(cè)的TTX-S通道開(kāi)放(痛覺(jué)傳遞所依賴的電生理基礎(chǔ)[21])，進(jìn)而抑制異位放電以達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。根據(jù)草烏甲素對(duì)大鼠SNI模型中肢體損傷側(cè)及未損傷側(cè)的DRG神經(jīng)元TTX-S和TTX-R通道的影響分析：靜息狀態(tài)下，相較于神經(jīng)元河豚毒素不敏感型(TTX-R)的鈉通道，草烏甲素能更好地阻斷失活的神經(jīng)元河豚毒素敏感型(TTX-S)的鈉通道[22-23]。比起Nav1.8 通道(與慢性炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏以及急性炎癥性高傷害感受有著密切的聯(lián)系)，草烏甲素能更好地阻斷Nav1.3 及 Nav1.7通道的開(kāi)放[23]。

1.2 抗炎作用機(jī)制 草烏甲素既可以通過(guò)抑制NF-κB炎癥信號(hào)通路(①影響破骨細(xì)胞的分化、融合，從而抑制破骨細(xì)胞的形成、促進(jìn)造骨細(xì)胞的生成；②下調(diào)肺組織里NF-κB1及PKC-δ 蛋白的表達(dá)以減輕肺部的炎癥[24-25])，又可以通過(guò)抑制MAPK 炎癥信號(hào)通路的活化及iNOS、COX-2、TLR4 的表達(dá)進(jìn)而抑制由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞分泌的IL-6、IL-1β、TNF-α致炎因子及單核趨化蛋白MCP-1的表達(dá)所產(chǎn)生的細(xì)胞炎癥反應(yīng)[26-27]。

1.3 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 草烏甲素能有效抑制致裂原誘導(dǎo)的T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，一定程度上避免了因二者的高度活化使自身抗體升高而造成的免疫復(fù)合物的堆積。此外，草烏甲素還可以抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能及NO的分泌[28]。

2 草烏甲素的藥理作用

2.1 鎮(zhèn)痛作用 草烏甲素具有較好的外周鎮(zhèn)痛作用，無(wú)心理依賴性及器質(zhì)性臟器毒性，不失為一種更優(yōu)的藥物選擇[29-30]。它既可以用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌性疼痛、帶狀皰疹痛，緩解風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所致的紅、腫、熱等；又可以作為術(shù)后鎮(zhèn)痛劑使用，幫助膝關(guān)節(jié)術(shù)后功能性恢復(fù)，改善膝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)性疼痛，間接地促進(jìn)膝關(guān)節(jié)術(shù)后消腫[31-32]；還可以用于需要長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛的患者，有助于提高其生活質(zhì)量。如對(duì)比草烏甲素及布洛芬緩釋膠囊治療輕、中度癌痛患者的療效發(fā)現(xiàn)：前者起效慢，直到用藥第三天，其療效才能與后者持平，但前者的不良反應(yīng)明顯少于后者[33]。

2.2 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用 草烏甲素不但可以通過(guò)提高如佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠的疼痛閾值、提升血清中β-內(nèi)啡肽(一種具有鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)肽)的表達(dá)，進(jìn)而抑制炎性趨化因子驅(qū)使特定細(xì)胞到達(dá)炎癥部位誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)，還可以降低血清中TNF-α、PGE2炎性致痛因子(可增加局部血管通透性、加重炎癥程度、促使成纖維細(xì)胞增值、血管新生，進(jìn)而導(dǎo)致骨和軟骨產(chǎn)生病理性損傷)的含量進(jìn)而改善關(guān)節(jié)炎的腫脹程度[34-35]。與此同時(shí)，草烏甲素在治療哮喘方面也具有潛在的價(jià)值：它能夠通過(guò)恢復(fù)Th1/Th2的平衡來(lái)緩解雞卵白蛋白所致的氣道、肺部阻塞，進(jìn)而重塑氣道、從而抑制肺炎的發(fā)生[36]。

3 草烏甲素不同給藥途徑的應(yīng)用

從上世紀(jì)八十年代起，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就批準(zhǔn)了草烏甲素肌肉注射劑、片劑、軟凝膠膠囊在臨床的應(yīng)用[37]。

3.1 注射給藥 草烏甲素注射劑(肌注、穴位注射)除可用于治療常見(jiàn)慢性疼痛之外，還可用于緩解晚期癌性疼痛。有學(xué)者提出，普通的肌肉注射會(huì)有一定的刺激性，若采用草烏甲素多囊脂質(zhì)體或DSPE-PEG2000膠束肌注給藥，能顯著降低注射部位的刺激性，且運(yùn)用脂質(zhì)體載藥可以加快吸收速率，延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛作用時(shí)間[38]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5, 13]表明，皮下或鞘內(nèi)注射草烏甲素及其類似物，均可有效抑制福爾馬林引起的強(qiáng)直性疼痛，減輕因接種癌細(xì)胞而引起的骨痛及因周圍脊神經(jīng)結(jié)扎或給予紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)痛。

3.2 口服給藥 草烏甲素片和草烏甲素膠囊均可用于治療骨關(guān)節(jié)炎(OA)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) ，且這兩種劑型針對(duì)OA的療效均優(yōu)于RA。然而，根據(jù)20年來(lái)的臨床用藥統(tǒng)計(jì)顯示，草烏甲素片比膠囊劑應(yīng)用范圍更廣、應(yīng)用時(shí)間更長(zhǎng)。草烏甲素片既可以治療各類型的慢性疼痛，如輕、中度燒傷所致的創(chuàng)面疼痛[39]，又可以抑制具有劑量依賴性的組胺和氯喹寧誘導(dǎo)的抓撓行為及瘙癢致敏，消除急性瘙癢癥狀[12]，且無(wú)成癮性、耐藥性、腎功能損傷等副作用。

3.3 經(jīng)皮給藥 有學(xué)者認(rèn)為注射及口服草烏甲素均不是理想的給藥途徑，原因如下：①草烏甲素對(duì)皮膚黏膜、肌肉均有刺激性且部分患者胃腸道的副作用也較明顯，如口唇發(fā)麻、惡心嘔吐等，嚴(yán)重影響了患者的依從性；②草烏甲素治療窗窄、半衰期短(約5 h)、生物利用度低、血藥濃度波動(dòng)大，藥物的安全性及有效性不能得到很好的控制[40]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[40]表明：將草烏甲素制成透皮貼劑或?qū)⑵湮⑷橹瞥伤曰|(zhì)貼片，既能避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)及肌肉注射的疼痛反應(yīng)(經(jīng)皮給藥對(duì)皮膚的刺激性很小，皮膚反應(yīng)可在停藥后較短時(shí)間內(nèi)自行消退)，有效改善其穩(wěn)定性，提高其透皮速率，在保證釋藥速率平穩(wěn)的同時(shí)，加快體內(nèi)吸收，進(jìn)而使其生物利用度提高3～4倍；又能通過(guò)局部用藥達(dá)到靶向治療的目的，避免全身給藥帶來(lái)的毒副作用[41]。

4 聯(lián)合用藥的策略

4.1 與嗎啡或非甾體類抗炎藥聯(lián)用 90%的疼痛治療使用的都是非甾體類抗炎藥及阿片類藥物，前者主要通過(guò)抑制COX進(jìn)而抑制炎癥因子的釋放以達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的作用，但具有損傷胃腸道及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)；后者主要通過(guò)作用于阿片受體，使中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少進(jìn)而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞以達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的，但具有心理依賴性、藥物依賴性、呼吸抑制等不良反應(yīng)，雖有研究[42-43]表明D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制劑CBIO可有效調(diào)節(jié)、抑制或逆轉(zhuǎn)嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受性，但臨床證據(jù)還不夠充足，所以二者在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用均不是很理想。

臨床發(fā)現(xiàn)草烏甲素既可以替代NAISDs聯(lián)合硫酸嗎啡緩釋片治療中晚期癌癥，進(jìn)而減少硫酸嗎啡緩釋片的使用劑量，降低其毒副作用[44]；又可以聯(lián)合NAISDs用于緩解肩周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎帶來(lái)的疼痛感，降低夜間痛醒頻率，改善睡眠質(zhì)量；還可以提高胃腸、肝腎功能不好的患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的耐受性，減少NAISDs的使用頻次[45]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]表明：草烏甲素因不受阿片受體阻滯劑納洛酮的影響，它能更好地協(xié)同嗎啡鎮(zhèn)痛以消除其耐藥性，但需要注意：米諾環(huán)素、利血平會(huì)拮抗草烏甲素的鎮(zhèn)痛作用，使用草烏甲素時(shí)應(yīng)避免與這兩種藥物聯(lián)用[13]。

4.2 與其他藥物聯(lián)用 草烏甲素既可以聯(lián)合筋骨痛消丸或玻璃酸鈉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，聯(lián)合低頻脈沖治療膝關(guān)節(jié)炎[46-47]，又可以聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，改善關(guān)節(jié)功能，增大關(guān)節(jié)活動(dòng)度，緩解關(guān)節(jié)腫脹[21]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[48]表明：草烏甲素可作為佐劑與利多卡因或腎上腺素聯(lián)用以阻斷家兔的運(yùn)動(dòng)功能，麻痹坐骨神經(jīng)的感覺(jué)(聯(lián)用使鎮(zhèn)痛效應(yīng)延長(zhǎng)至24 h，阻斷作用直到6 d之后才會(huì)完全消失)，因利多卡因的麻醉作用能使血流變慢，一定程度上可使草烏甲素的毒性降低。

5 結(jié)語(yǔ)

草烏甲素具有很好的抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用。近年來(lái)其在治療各種原因引起的慢性疼痛方面發(fā)揮著重要作用，因其不產(chǎn)生耐藥性、毒副作用小，非常適合需要長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛的患者使用。未來(lái)的研究重點(diǎn)應(yīng)該放在如何設(shè)計(jì)出更優(yōu)的藥物劑型、提高草烏甲素的生物利用度；如何完善臨床用藥監(jiān)察、系統(tǒng)追蹤草烏甲素的用藥安全性評(píng)價(jià)上，爭(zhēng)取最大化地發(fā)揮利草烏甲素的藥用價(jià)值。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，本文對(duì)草烏甲素的鎮(zhèn)痛、抗炎等作用機(jī)制、藥理作用、不同的給藥途徑及聯(lián)合用藥的策略進(jìn)行了綜述，旨在為草烏甲素更好地應(yīng)用于臨床提供支撐材料。