羅 東，柯有力，楊小威

(武漢市第一醫(yī)院普胸外科，湖北 武漢 430022)

肺癌是常見的惡性腫瘤，約80%的肺癌患者確診已為晚期，其中80%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[1]。肺癌一直是全球研究的重點(diǎn)，手術(shù)治療NSCLC是有效的治療方法，但患者確診時(shí)適合手術(shù)治療的只有20%左右?；熓侵委熗砥贜SCLC的主要方法，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦以鉑類為主的聯(lián)合化療為治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案。近年來(lái)， 隨著125I粒子在臨床上的應(yīng)用，放射性125I粒子植入用于治療惡性腫瘤引起了廣泛重視。CT 引導(dǎo)下植入放射性125I 粒子近距離放射治療惡性腫瘤具有高度精確、高度適形的優(yōu)點(diǎn)[2]。本研究探討放射性125I粒子植入聯(lián)合化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的近期臨床療效及不良反應(yīng)等情況，觀察其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇本院2016年2月～2019年1月經(jīng)病理證實(shí)明確診斷為非小細(xì)胞肺癌患者82例，84個(gè)病灶，有2例患者分別有2個(gè)病灶。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者診斷均符合2017第八版的肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[3]；②KPS評(píng)分>60分；③有可測(cè)量的實(shí)體瘤病灶；④均經(jīng)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；⑤預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑥無(wú)手術(shù)和化療禁忌證。排除心、腎、肝功能嚴(yán)重障礙及糖尿病或惡病質(zhì)者；對(duì)多種藥物過(guò)敏者；妊娠期或哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組41例和對(duì)照組41例。觀察組男29例，女12例；年齡42～75歲，平均(59.8±9.7)歲；臨床分期：Ⅲa期31例，Ⅲb期10例；類型：中心型15例，周圍型26例；腫瘤直徑3.2～8.4 cm，平均(6.6±1.4)cm；KPS評(píng)分(72.3±9.3)分。對(duì)照組男27例，女14例；年齡40～72歲，平均(61.3±7.8)歲；臨床分期：Ⅲa期30例，Ⅲb期11例；類型：中心型12例，周圍型29例；腫瘤直徑3.5～8.3 cm，平均(6.8±1.3)cm；KPS評(píng)分(73.4±7.8)分。兩組患者在年齡、性別、臨床分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2治療方法：觀察組125I粒子(上海欣科醫(yī)療有限公司)植入治療聯(lián)合化療，對(duì)照組采用單純化療。觀察組患者于治療前一周行CT增強(qiáng)掃描，根據(jù)圖像掃描來(lái)評(píng)價(jià)病灶的大小、位置、形狀，利用TPS系統(tǒng)(珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司)根據(jù)輸入的CT圖像，在系統(tǒng)中勾畫腫瘤輪廓。根據(jù)TPS設(shè)計(jì)方案確定導(dǎo)針的具體位置、放心和粒子數(shù)量。術(shù)前常規(guī)消毒、鋪巾，1%利多卡因局部麻醉下，在CT的引導(dǎo)下將植入針(美國(guó)MED-TEC公司粒子植入針、天津金希統(tǒng)生物技術(shù)有限公司植入槍)預(yù)置于腫瘤最深處邊緣，邊退針邊將125I粒子植入腫瘤組織內(nèi)，退至最外側(cè)邊緣后再次調(diào)整植入針角度，根據(jù)CT掃描確定針位再行粒子植入，逐層布源。重復(fù)上述操作，直到腫瘤組織全部植入。植入粒子的數(shù)目依據(jù)腫瘤大小不同而不盡相同，為14～89顆。中心型肺癌患者，需要注意植入距離需要與心臟、主支氣管及大血管保持>1 cm，有效避免誤傷結(jié)構(gòu)，而且可最大限度地保護(hù)這些結(jié)構(gòu)免受輻射影響。植入完成后，采用CT再次掃描腫瘤部位，如粒子間距過(guò)大，則進(jìn)行補(bǔ)種。術(shù)后需要應(yīng)用TPS計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。化療在粒子植入后3 d開始進(jìn)行，化療方案請(qǐng)腫瘤科、放療科和影像科會(huì)診確定，符合患者最大獲益的原則。DDP 30 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；鹽酸吉西他濱1250 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天。每21天為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。對(duì)照組化療方案與觀察組相同。

1.3觀察指標(biāo)：①術(shù)后2個(gè)月、3個(gè)月行胸部CT復(fù)查，確定病灶消失和是否有氣胸、放射性肺炎、粒子脫落等并發(fā)癥情況；②治療前后KPS評(píng)分，由 3位高年資臨床醫(yī)師分別進(jìn)行評(píng)分，取其中位值；③每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能檢查、心電圖；④骨髓抑制、肝腎功能、胃腸道反應(yīng)參照WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.4隨訪：所有患者治療后采用電話隨訪和每隔1個(gè)月復(fù)查CT形式進(jìn)行跟蹤隨訪，全部病例隨訪時(shí)間為至少1年，末次隨訪時(shí)間2020年10月18日，隨訪率為100%。

1.5生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：①采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療后3個(gè)月與治療前比較，KPS增加≥20分為顯著改善；KPS提高≥10分為有效；KPS降低10分為惡化；增高或減少不足10分為穩(wěn)定。治療1周期評(píng)估一次。②體重評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]：體重減少>1 kg為惡化；體重增加或減少≤1 kg為穩(wěn)定；體重增加>1 kg，并且維持4周以上為好轉(zhuǎn)。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn)：近期療效評(píng)價(jià)根據(jù)植入后第6個(gè)月進(jìn)行CT復(fù)查結(jié)果判定。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]分為四級(jí)，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))÷總例數(shù)×100%，臨床控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)使用SPSS 20軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存期從治療開始至死亡或末次隨診時(shí)間計(jì)算，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組近期臨床療效比較：觀察組總有效率為63.41%、臨床控制率為85.37%，均高于對(duì)照組的43.90%、63.41%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.09，P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤客觀療效比較[例(%)]

2.2兩組治療后生活質(zhì)量比較：觀察組KPS提高和體重增加情況優(yōu)于對(duì)照組，觀察組KPS總有效率為75.61%、體重評(píng)分好轉(zhuǎn)46.34%；對(duì)照組KPS總有效率為51.22%、體重評(píng)分好轉(zhuǎn)31.71%，兩組在KPS評(píng)分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.25，P<0.05)。見表2。

表2 兩組體重變化、KPS評(píng)分變化比較[例(%)]

2.3粒子植入并發(fā)癥發(fā)生情況：觀察組行粒子植入術(shù)后有13例痰中帶血，給予常規(guī)止血后1～3 d癥狀消失，疼痛21例，穿刺引起疼痛經(jīng)過(guò)2～3 d的非甾體鎮(zhèn)痛藥治療不再疼痛，7例出現(xiàn)氣胸，有1例氣胸行胸腔引流處理，其余經(jīng)過(guò)保守治療后好轉(zhuǎn)。2個(gè)月隨訪未出現(xiàn)粒子移位，2例發(fā)生放射性肺炎。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組惡心嘔吐、發(fā)熱、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制發(fā)生率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5隨訪情況比較：所有患者均獲得完整隨訪，隨訪時(shí)間12～36個(gè)月。觀察組的1年生存率為75.61%(31/41)、2年生存率為51.22%(21/41)，明顯高于對(duì)照組的1年生存率51.22%(21/41)、2年生存率26.83%(11/41)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.25、4.15，P<0.05)。

3 討論

局部晚期NSCLC占NSCLC的40%左右，其有效的治療方案是同步放療、化療[6-7]，但是傳統(tǒng)的外放射存在諸多的副作用和并發(fā)癥，難以耐受和對(duì)局部組織的損傷，導(dǎo)致患者依從性差，給臨床治療帶來(lái)困難。因此，本研究對(duì)粒子植入與化療聯(lián)合治療局部晚期NSCLC的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了探討分析。125I粒子植入是一種微創(chuàng)治療方法，具有更準(zhǔn)確的定位、且劑量小、能夠持續(xù)的照射，給腫瘤以最大劑量的殺傷，從而提高生存率。主要通過(guò)以下方式發(fā)揮治療作用[7]，放射粒子通過(guò)光電效應(yīng)或電子對(duì)效應(yīng)等方式與物質(zhì)發(fā)生作用，帶電粒子使物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，改變了細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境，同時(shí)機(jī)體的蛋白質(zhì)、核酸等具有生命功能的物質(zhì)被破壞。腫瘤細(xì)胞在不同的增殖分期其細(xì)胞核內(nèi)DNA對(duì)γ射線的敏感度有明顯差異，在腫瘤細(xì)胞的DNA合成后期和有絲分裂期，腫瘤細(xì)胞核內(nèi)的DNA對(duì)γ射線的敏感性最高，持續(xù)照射使細(xì)胞失去繁殖能力[8]。另外，電離輻射直接作用于水，使水分子產(chǎn)生H+、H2O2、OH-等性質(zhì)不穩(wěn)定的自由基，自由基通過(guò)化學(xué)反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化作用、損傷DNA等方式使生物大分子理化性質(zhì)發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，發(fā)生毒性反應(yīng)[9]。通過(guò)上述的直接作用和間接作用從而使腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)化療藥物作用于靶區(qū)，能阻礙損傷細(xì)胞的修復(fù)過(guò)程，全身的化療能清除微小病灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生幾率[10]，從而提高生存率。GP方案是治療晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案能提高患者1年生存率和生存期。本組研究結(jié)果提示，125I粒子植入聯(lián)合化療的有效率、腫瘤局部控制率、1年和2年生存率均明顯高于單純化療，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究與杜學(xué)明等研究的臨床控制率[11]相符，說(shuō)明125I粒子植入聯(lián)合化療能夠獲得較高的局部控制率，能有效縮小瘤體，提高短期生存率。

腫瘤的治療不但要注重提高腫瘤的治愈率，還要考慮改善患者的生活質(zhì)量。因此，在評(píng)價(jià)治療手段的優(yōu)劣，要考慮療效和副作用。125I粒子植入照射能夠提供持續(xù)的低劑量照射，且正常的組織損傷較少，由于準(zhǔn)確定位殺傷腫瘤細(xì)胞的作用未降低，有效提高了治療增益系數(shù)，減少了不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生[12]。125I粒子有效治療半徑為1.7 cm[13]，隨著距離延長(zhǎng)，γ射線的能量逐漸衰減，在瘤體外1～2 cm時(shí)，γ射線的能量衰減至20%～25%，所以周圍組織損傷小，可在短時(shí)間內(nèi)修復(fù)，且治療不會(huì)使外周血白細(xì)胞降低。本組研究結(jié)果提示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明放射性125I粒子植入聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌不增加其不良反應(yīng)發(fā)生率。本組出現(xiàn)13例痰中帶血、7例氣胸、21例疼痛。少于30%氣胸一般不予處理，痰中帶血經(jīng)采用止血?jiǎng)┲委煟?周吸收。疼痛經(jīng)常用止痛藥物治療恢復(fù)。

125I粒子植入創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少和不良反應(yīng)發(fā)生率低，療效好，腫瘤得到較好的控制，從而改善了患者的臨床癥狀，食欲增加，患者的生活質(zhì)量得到明顯的改善。本組研究結(jié)果提示，治療組KPS提高和體重增加情況優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明125I粒子植入聯(lián)合化療能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，125I粒子植入聯(lián)合化療有較好的近期療效，能提高患者生活質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)，是一種有效的治療NSCLC方案。