楊進(jìn)鋒，楊 琴，徐 斌，夏威夷，鄭為波，徐遠(yuǎn)坤，2*

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 骨傷科，貴州 貴陽(yáng) 550001)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis，KOA)又稱慢性退行性關(guān)節(jié)病，是一種給患者生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重影響的慢性關(guān)節(jié)退行性疾病，預(yù)計(jì)到2020年將成為第四大致殘性疾病[1]。該病臨床發(fā)病以中老年患者為主，患病率女性多于男性，其病因可能與女性患者雌激素水平降低、遺傳易感性和種族以及局部生物力學(xué)改變等有較大相關(guān)性[2-3]。目前尚無(wú)有效治療方法來(lái)逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)的進(jìn)行性損害，現(xiàn)階段的治療多以減輕患者疼痛和改善功能活動(dòng)為主。有研究表明，采用中藥內(nèi)服在骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療上有顯著療效，而骨康膠囊一直以來(lái)作為一種中藥復(fù)方制劑，在臨床上已廣泛應(yīng)用，尤其對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎與骨折的臨床治療有顯著療效[4]。透明質(zhì)酸鈉為高分子量的多糖體生物材料，通過(guò)在關(guān)節(jié)間隙內(nèi)局部靶向作用起到潤(rùn)滑關(guān)節(jié)軟骨、抗炎等作用[5]。盡管骨康膠囊在治療骨科相關(guān)疾病中應(yīng)用廣泛，但對(duì)于其和透明質(zhì)酸鈉臨床上聯(lián)合治療骨關(guān)節(jié)炎的研究相對(duì)較少，本研究通過(guò)對(duì)骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療KOA的臨床療效、安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為骨科臨床治療KOA提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用計(jì)算機(jī)全面檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)(從建庫(kù)至2020年10月20日)發(fā)表的骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)研究。檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要有(PubMed、Embase、the Cochrane Library)，英文檢索詞為“osteoarthritis/knee osteoarthritis，Gukang capsule，sodium silicate/hyaluronicacid”，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)主要有中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞為“膝骨關(guān)節(jié)炎/膝骨性關(guān)節(jié)炎，骨康膠囊，透明質(zhì)酸鈉/玻璃酸鈉”。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療KOA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種為中、英文；②研究干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉，對(duì)照組為透明質(zhì)酸鈉或透明質(zhì)酸鈉加氨基葡萄糖治療，并排除其他治療方法；③研究對(duì)象：符合膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)且病例來(lái)源、年齡、性別及臨床影像學(xué)分期不限；④結(jié)局判定指標(biāo)：具有膝關(guān)節(jié)疼痛、功能相關(guān)的評(píng)價(jià)指標(biāo)、總有效率、痊愈率及不良反應(yīng)發(fā)生情況等判定標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非隨機(jī)對(duì)照研究；②實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M聯(lián)合其他治療方法的臨床試驗(yàn)；③無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效判定標(biāo)準(zhǔn)；④會(huì)議論文、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只選取其中一篇納入。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由兩名研究人員單獨(dú)嚴(yán)格按照研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選和資料提取整合，并交叉核對(duì)，若雙方對(duì)文獻(xiàn)存在疑問(wèn)或分歧，則由第3位評(píng)價(jià)者協(xié)助判決確定最終篩選結(jié)果，提取資料主要包括第一作者、發(fā)表年份、實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的病例數(shù)、干預(yù)措施、出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)及判定標(biāo)準(zhǔn)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad量表評(píng)分對(duì)所納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要有：隨機(jī)序列的產(chǎn)生(恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分)，隨機(jī)化隱藏(恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分，未使用0分)，盲法(恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分)，撤出與退出(描述1分，未描述0分)；0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

選用Cochrane RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較選用比值比(OR)，計(jì)量資料比較選用均值(MD)表示，同時(shí)計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。若P>0.05或I2≤50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P≤0.05或I2>50%時(shí)表明各納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05表明納入各研究組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

對(duì)于出現(xiàn)發(fā)表偏倚且大于6個(gè)以上的研究數(shù)據(jù)，則選用Egger’s檢驗(yàn)漏斗圖評(píng)估所納入研究的發(fā)表偏倚；若結(jié)果表明所納入研究數(shù)據(jù)存在明顯發(fā)表偏倚，則選用剪補(bǔ)法對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行校正處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過(guò)檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)，最終共獲得原始研究602篇，剔除所有不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)共計(jì)593篇，最終納入分析文獻(xiàn)9篇[7-15]，文獻(xiàn)篩選相關(guān)流程，如圖1所示。

圖1 整個(gè)文獻(xiàn)篩選流程

2.2 所納入研究的基本特征

共計(jì)納入9篇中文文獻(xiàn)，受試者(777例)、實(shí)驗(yàn)組(388例)，患者均選用骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療；其中對(duì)照組(389例)，患者均采用透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射或透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射聯(lián)合氨基葡萄糖口服治療。納入文獻(xiàn)的基本特征，如表1所示。

表1 所納入9篇文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的9篇文獻(xiàn)質(zhì)量均偏低，4個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組標(biāo)記為(低風(fēng)險(xiǎn))[1，5，6，7]，2個(gè)研究?jī)H提到隨機(jī)分組標(biāo)記為“不清楚”[2-3]，1個(gè)研究采用不同治療方法進(jìn)行分組標(biāo)記為“高風(fēng)險(xiǎn)”[4]，1個(gè)研究提及盲法及隨機(jī)分組標(biāo)記為“低風(fēng)險(xiǎn)”[8]，其余1個(gè)研究未提及隨機(jī)方法標(biāo)記為“不清楚或高風(fēng)險(xiǎn)”[9]。9個(gè)研究均未提及分配隱藏標(biāo)記為“高風(fēng)險(xiǎn)”，均具有完整的數(shù)據(jù)標(biāo)記為“低風(fēng)險(xiǎn)”。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，如圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 共計(jì)7項(xiàng)研究[7-12，14]統(tǒng)計(jì)分析了骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療KOA的臨床總有效率，總共600例患者，包括實(shí)驗(yàn)組305例、對(duì)照組295例。結(jié)果顯示各研究間同質(zhì)性較好(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床總有效率優(yōu)于單用透明質(zhì)酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射[OR=4.55，95%CI(2.73，7.58)，P<0.000 01]，見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 Lequesne評(píng)分 共有6項(xiàng)研究[8，10-12，14-15]報(bào)道了骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的Lequesne評(píng)分，共計(jì)513例患者，其中實(shí)驗(yàn)組256例、對(duì)照組257例。結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1，I2=82%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎較單用透明質(zhì)酸鈉注射液治療Lequesne評(píng)分改善更為明顯[MD=-3.44，95%CI(-3.83，-3.05)，P<0.000 01]，見圖4。

圖4 兩組Lequesne評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.3 VAS評(píng)分 總共7項(xiàng)研究[7-8，10-12，14-15]報(bào)道了骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的VAS評(píng)分，共計(jì)623例患者，其中實(shí)驗(yàn)組311例、對(duì)照組312例。結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大 (P<0.000 01，I2=97%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎較單獨(dú)用透明質(zhì)酸鈉注射液治療VAS評(píng)分改善更為明顯[MD=-1.54，95%CI(-1.97，-1.10)，P<0.000 01]，見圖5。

圖5 兩組VAS評(píng)分比較的Meta分析森林圖

2.4.4 hs-CRP比較 共有2項(xiàng)研究[7，14]報(bào)道了骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的hs-CRP比較，共計(jì)179例患者，其中實(shí)驗(yàn)組89例、對(duì)照組90例。結(jié)果表明各研究間異質(zhì)性較大(P<0.31，I2=4%)，選用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎較單獨(dú)用透明質(zhì)酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射hs-CRP降低更為明顯[MD=-2.10，95%CI(-2.51，-1.68)，P<0.000 01]，見圖6。

圖6 兩組hs-CRP比比較的Meta分析森林圖

2.4.5 TNF-α比較 共有4項(xiàng)研究[7，10，11，14]報(bào)道了骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的TNF-α比較，共計(jì)379例患者，其中實(shí)驗(yàn)組189例、對(duì)照組190例。結(jié)果表明各研究間異質(zhì)性較大 (P<0.000 01，I2=100%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎較單獨(dú)用透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射TNF-α降低更為明顯[MD=-116.63，95%CI(-151.17，-82.10)，P<0.000 01]，見圖7。

圖7 兩組TNF-α比較的Meta分析森林圖

2.4.6 IL-1β比較 共2項(xiàng)研究[10，14]報(bào)道了骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的IL-1β比較，共計(jì)379例患者，其中實(shí)驗(yàn)組189例、對(duì)照組190例。結(jié)果表明各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=95%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎較單獨(dú)用透明質(zhì)酸鈉注射液治療IL-1β降低更為明顯[MD=-4.28，95%CI(-6.54，-2.03)，P<0.000 2]，見圖8。

圖8 兩組IL-1β比較的Meta分析森林圖

2.5 不良反應(yīng)

共有6項(xiàng)研究[7，10，12，13-15]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果表明6項(xiàng)研究間同質(zhì)性較好(P=0.58，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉注射液在不良反應(yīng)發(fā)生方面與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析結(jié)果整合得出[OR=0.58，95%CI(0.33，1.02)，P=0.06]，見圖9。

圖9 兩組研究不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.6 發(fā)表偏倚分析

本次Meta分析中，兩組研究的臨床總有效率和VAS疼痛評(píng)分在納入研究中報(bào)道數(shù)大于6篇，故選用臨床總有效率和VAS疼痛評(píng)分進(jìn)行漏斗圖分析。結(jié)果總有效率和VAS疼痛評(píng)分Egger’s檢驗(yàn)顯示漏斗圖各點(diǎn)大致均呈對(duì)稱分布，表明不存在明顯的發(fā)表偏倚，對(duì)研究結(jié)論無(wú)明顯影響，見圖10、圖11。

圖10 兩組臨床總有效率發(fā)表偏倚分析漏斗圖

圖11 兩組VAS評(píng)分發(fā)表偏倚分析漏斗圖

3 討論

3.1 骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效分析

KOA是骨科臨床上致殘率較高的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，患病以中老年人為主，研究表明在60歲以上老年群體中有將近35%患者在影像學(xué)檢查中膝關(guān)節(jié)存在不同程度的改變[16-17]，其病理特征主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的軟骨損失、退變、軟骨下骨硬化及骨贅形成[18]，該病是目前世界各國(guó)重點(diǎn)關(guān)注的人類健康問(wèn)題之一。當(dāng)前針對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的西醫(yī)治療主要以非甾體類消炎、鎮(zhèn)痛藥物為主[19]。但由于服用劑量較大、用藥時(shí)間較長(zhǎng)，患者常會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道黏膜損傷[20-21]。加之臨床中激素的不合理使用在引發(fā)骨質(zhì)疏松的同時(shí)也增加了關(guān)節(jié)腔內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)[22]。近年來(lái)，采用不同藥物局部治療加上口服骨康膠囊的治療方案為膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療提供了更多的選擇性，但其整體治療效果仍需進(jìn)一步探討[23]。

一直以來(lái)，透明質(zhì)酸被視為骨科臨床治療OA的一線用藥之一，其安全性相對(duì)較高，透明質(zhì)酸具有滋養(yǎng)及潤(rùn)滑關(guān)節(jié)軟骨的作用，天然存在于軟骨上部1.0～2.0 μm層，是關(guān)節(jié)滑液的重要成分之一[24]。大量研究表明，在KOA患者滑液中透明質(zhì)酸的分子量降低了33%～50%[25-26]，因此在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉能在關(guān)節(jié)軟骨表面形成有效的保護(hù)膜，潤(rùn)滑和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，從而改善關(guān)節(jié)攣縮，防止軟骨降解或變性，發(fā)揮彈性作用，緩沖應(yīng)力對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的作用[27]。同時(shí)能夠刺激關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)內(nèi)源性透明質(zhì)酸與軟骨基質(zhì)的形成，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的愈合與再生[28]。并且，透明質(zhì)酸通過(guò)阻止花生四烯酸的釋放，阻斷痛覺(jué)感受器，減少P物質(zhì)和緩激肽的形成，從而發(fā)揮止痛作用[29]，雖然此療法短時(shí)間內(nèi)療效較為顯著，但維持時(shí)間相對(duì)短暫[30]，因此常需聯(lián)合其他治療方法一同使用。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將骨關(guān)節(jié)炎歸為“骨痹”范疇，認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎的根本內(nèi)因是人體自身腎精虧虛，認(rèn)為腎虛血瘀貫穿于整個(gè)病理過(guò)程，其治療當(dāng)以補(bǔ)腎活血、溫經(jīng)散寒等為首要治則[31]。骨康膠囊作為一種中藥復(fù)方制劑，其組成成分主要有三七、續(xù)斷、醡漿草、補(bǔ)骨脂、芭蕉根等，其中補(bǔ)骨脂、續(xù)斷主要功效為補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨及溫腎助陽(yáng)；三七有活血化瘀、消腫止痛之功；芭蕉根、酢漿草功善清熱解毒散瘀，諸藥合用共奏滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨、通絡(luò)止痛之功，上述諸藥在臨床運(yùn)用上效果顯著且不良反應(yīng)少[32-33]。錢海兵等[34]研究芭蕉根時(shí)發(fā)現(xiàn)，芭蕉根的石油醚提取物和正丁醇提取物有較好的抗炎活性。童靜玲等[35]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，續(xù)斷可降低兔骨關(guān)節(jié)炎模型的血清IL-1β和VEGF水平。盡管骨康膠囊在骨科臨床應(yīng)用較廣，但關(guān)于其與透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合應(yīng)用對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的報(bào)道相對(duì)較少，所以本研究旨在探討兩藥聯(lián)合治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性。

3.2 本Meta分析的局限性

①研究共納入9篇文獻(xiàn)，大多為小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究質(zhì)量相對(duì)較低，沒(méi)有多中心的研究，且部分研究未采用盲法，嚴(yán)重影響了證據(jù)的強(qiáng)度；②本研究評(píng)價(jià)指標(biāo)有限，文章僅分析了有效率、VAS評(píng)分、Lequesne 指數(shù)評(píng)分、hs-CRP、TNF-α、IL-1β及不良反應(yīng)比較9項(xiàng)指標(biāo)，還有一些指標(biāo)如Lysholm 及HSS量表評(píng)分等未納入研究；③納入的9個(gè)試驗(yàn)的對(duì)照組治療方法為單純透明質(zhì)酸鈉和透明質(zhì)酸鈉加氨基葡萄糖，而沒(méi)有其他治療方法，因此不能得出骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療優(yōu)于其他治療方法。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療KOA較單純透明質(zhì)酸鈉及透明質(zhì)酸鈉加氨基葡萄糖治療，效果更為顯著，值得臨床推廣，但由于納入的9個(gè)試驗(yàn)的局限性，骨康膠囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)方法有待提高，仍需進(jìn)行多中心、高質(zhì)量、雙盲及大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究加以佐證。