劉 松 喬元崗 邱忠華 張偉偉 焦桂花

肺癌因其高發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重危害人類健康。對于各種原因不能行外科手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌，微波消融術(shù)是一種有效的局部介入治療方法。同時(shí)，近年來免疫單藥治療肺癌也取得了突破性進(jìn)展。近期我院介入治療科收治1例合并CLL/SLL的早期周圍型肺鱗狀細(xì)胞癌患者，應(yīng)用微波消融術(shù)聯(lián)合免疫治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.病例資料

患者，男性，69歲，既往慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)病史8年，行多次化療，目前規(guī)律口服伊布替尼膠囊(420mg，1次/日)。否認(rèn)呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)病史；無煙酒不良嗜好。因“聲音嘶啞、咳嗽1月入院”于2020年4月5日入院?；颊邿o咯血、胸痛、憋喘等癥狀。入院查體：體溫36.5℃，血壓120/70mmHg；全身皮膚、黏膜未見出血點(diǎn)及瘀斑，頸部及腹股溝淋巴結(jié)未觸及腫大，雙腋窩可觸及小淋巴結(jié)；雙肺呼吸音粗，未及干濕性啰音；心率80次/分，律齊；腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及；雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞16.02×109/L，血小板48×109/L，淋巴細(xì)胞百分比62.20%，中性粒細(xì)胞百分比35.40%；凝血酶原時(shí)間10.1s，部分凝血活酶時(shí)間30.0s，纖維蛋白原2.9g/L，D-二聚體0.24mg/L，鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原1.1ng/ml；癌胚抗原8.50ng/ml；神經(jīng)特異性烯醇化酶14.270ng/ml；細(xì)胞角蛋白19片段測定4.030ng/ml，余檢驗(yàn)結(jié)果未見明顯異常。胸部CT掃描：與前片比較，左肺下葉外基地段新發(fā)一實(shí)性結(jié)節(jié)，直徑約20mm，界清，見分葉及毛刺，局部支氣管截?cái)?圖1)；支氣管炎，肺氣腫。入院診斷：肺占位、肺氣腫、支氣管炎。

圖1 胸部CT肺窗紅箭頭所示：左肺下葉外基地見一實(shí)性結(jié)節(jié)，見分葉及毛刺，局部支氣管截?cái)唷?/p>

患者入院后給予藥物抗炎、止咳化痰等治療，為明確病變性質(zhì)，先行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢術(shù)。病理結(jié)果回示：鱗狀細(xì)胞癌，基因檢測示：EGFR/ALK陰性;TMB：0Mb；微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)(MSI-S)；PD-L1：TPS:10%，CPS:10(圖2、圖3)?；颊卟∏檩^復(fù)雜，為獲得最佳治療方案組織多學(xué)科討論，胸外科、腫瘤科、血液科均考慮患者合并淋巴瘤，血小板減少，同時(shí)結(jié)合基因檢測結(jié)果，不適宜行手術(shù)切除、放化療及靶向治療，建議系統(tǒng)治療可選用PD-1抑制劑。我科考慮患者病灶單發(fā)，小于3cm，可行局部消融治療。經(jīng)討論后擬訂方案：肺部腫瘤局部行微波消融術(shù)，序貫靜滴卡瑞利珠單抗行免疫抑制治療。于2021年4月13日行CT引導(dǎo)下肺腫瘤微波消融術(shù)，手術(shù)順利。2020年5月15日復(fù)查胸部強(qiáng)化CT，腫瘤滅活(見圖4)。分別于2020年5月16日、5月30日、6月13日、6月27日4次應(yīng)用注射用卡瑞利珠單抗200mg行免疫抑制治療。2020年7月初當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查CT提示腫瘤復(fù)發(fā)，為控制腫瘤進(jìn)展2020年7月17日行第二次微波消融術(shù)(見圖5)，術(shù)后于7月20日、8月11日、8月25日3次應(yīng)用注射用卡瑞利珠單抗200mg行免疫抑制治療。2020年9月1日，患者開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0℃，伴寒戰(zhàn)、咳嗽、咳膿痰，無咯血等不適。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染治療(具體藥物、劑量不詳)，效果不佳。為進(jìn)一步治療，于2020年9月10再次入住我科。入院后我科首先考慮為肺部感染，給予莫西沙星400mg，1次/日靜滴，并給予止咳、化痰等對癥治療；但患者應(yīng)用PD-1，不排除合并免疫相關(guān)性肺炎，需完善胸部CT等檢查，進(jìn)一步明確病因。復(fù)查胸部CT：肺部腫瘤消融后基本滅活(見圖6)；右肺上葉新發(fā)炎癥。查白細(xì)胞5.32×109/L，血小板24×109/L，C反應(yīng)蛋白248.32mg/L，降鈣素原1.969ng/ml。結(jié)合相關(guān)檢查結(jié)果，患者肺部感染診斷明確，但患者血小板數(shù)值較前明顯降低，繼續(xù)積極抗感染治療，同時(shí)輸注單采血小板、皮下注射重組人血小板生成素15000U 1次/日升血小板治療。經(jīng)上述處理后，患者未再發(fā)熱，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞4.21×109/L，血小板62×109/L，C反應(yīng)蛋白70.70mg/L，降鈣素原0.58ng/ml，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，血小板亦較前上升。2020年9月25日再次應(yīng)用注射用卡瑞利珠單抗200mg后出院。出院后患者每2～3周來院應(yīng)用卡瑞利珠單抗，定期復(fù)查血常規(guī)、胸部CT(見圖7)等檢查，肺腫瘤無復(fù)發(fā)，血小板數(shù)值維持在70×109/L到95×109/L之間，且未出現(xiàn)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥表現(xiàn)?；颊咦园l(fā)病距今已1年，目前病情穩(wěn)定，繼續(xù)隨訪。

圖2 基因檢測送檢樣本位點(diǎn)分型，結(jié)果示：微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSI-S)型

圖3 免疫組化PD-L1(10×40)：抗體型號SP263；檢測方法IHC；檢測結(jié)果TPS:10%，CPS:10

圖4 復(fù)查胸部CT：腫瘤滅活，瘢痕形成(圓圈)。

圖5 第二次微波消融定位時(shí)可見復(fù)發(fā)腫瘤(箭頭所示)。

圖6 復(fù)查胸部CT：病灶滅活，瘢痕形成(圓圈)

圖7 2020.12.28復(fù)查胸部CT左肺腫瘤瘢痕形成，無活性(圓圈)

2.討論

肺癌是全世界患病率和病死率最高的癌癥[1]，其中肺鱗狀上皮細(xì)胞癌(簡稱肺鱗癌)是肺癌最常見的病理類型，占45%～50%[2]。對于早期肺鱗癌患者，目前的指南首推手術(shù)切除以及區(qū)域性淋巴結(jié)清掃。然而，許多患者可能由于并發(fā)癥或器官的功能狀態(tài)有限而不能耐受手術(shù)[3]。因此，我們需要選擇一些微創(chuàng)、高效、安全的治療手段。

近年來，微波消融術(shù)(microwave ablation，MWA)作為一種局部控制腫瘤的介入手段已廣泛在臨床應(yīng)用。微波探針在300MHz～300GHz的微波頻率范圍內(nèi)產(chǎn)生橢圓形電磁場。電磁場的振蕩導(dǎo)致水分子改變其運(yùn)動方向。水分子的運(yùn)動通過介電損耗使周圍組織溫度升高(>60℃)進(jìn)而產(chǎn)生凝固性壞死。這種類型的熱消融對組織傳導(dǎo)的依賴較少,并且可能不會受到限制射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)的熱沉效應(yīng)影響,從而產(chǎn)生更均勻的消融區(qū)域,破壞腫瘤微血管,使腫瘤細(xì)胞變性壞死,減少機(jī)體的腫瘤負(fù)荷,同時(shí)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng),提高機(jī)體免疫功能,起到抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)、擴(kuò)散的作用,因此已經(jīng)被用于經(jīng)皮治療各種器官的腫瘤[4]。研究[5]結(jié)果顯示,MWA安全有效,與胸腔鏡下手術(shù)切除治療相比,兩者隨訪1年和2年總生存率和腫瘤無復(fù)發(fā)生存相似。本例患者病灶單發(fā)，直徑約2cm，2020年4月雖胸部CT提示縱膈及雙側(cè)腋窩多發(fā)稍大淋巴結(jié)，但對比既往CT，考慮系CLL/SLL病史所致，不支持淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,且患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)合穿刺活檢病理為鱗狀細(xì)胞癌，依據(jù)2020版CSCO非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)指南，屬于IB期NSCLC。治療方案首選手術(shù)切除、淋巴結(jié)清掃或放療，但患者高齡，合并CLL/SLL病史8年，行多次化療，血小板一直處于較低水平，骨髓抑制Ⅲ度，胸外科考慮手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)大，腫瘤科考慮行放療會加重骨髓抑制，兩種方案均不適合。我科考慮病灶位于左肺下葉外基地段，屬于周圍型肺癌的范疇，且病灶直徑小于3cm，周圍無重要血管及組織，選擇在CT引導(dǎo)下對該病灶進(jìn)行微波消融術(shù)。

目前尚無采用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA治療早期周圍型NSCLC的多中心研究。Yang等[6]回顧性評價(jià)47例不能手術(shù)的I期周圍型NSCLC患者M(jìn)WA的安全性及有效性，中位隨訪時(shí)間為30月。MWA后1年、2年、3年和5年的總存活率分別為89%、63%、43%和16%。本例患者共行兩次微波消融術(shù)，第一次術(shù)后3月即出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)。有研究[7,8]表明肺亞葉切除術(shù)和MWA治療早期肺癌的療效相似,術(shù)后總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但MWA組的腫瘤局部復(fù)發(fā)率更高。該患者局部復(fù)發(fā)的原因，我們考慮系因顧忌患者血小板低，有大出血風(fēng)險(xiǎn)，第一次術(shù)中選擇消融時(shí)間較短和范圍不夠所致。在行第二次消融術(shù)中，在確保安全的前提下，我們延長了消融時(shí)間，擴(kuò)大了消融范圍，二次消融后隨訪至今已9月，未再局部復(fù)發(fā)。微波消融術(shù)后常見并發(fā)癥有氣胸、咯血、胸腔積液、肺部感染和支氣管胸膜瘺等[6]，其中氣胸最常見，發(fā)生率為10%～67%，多數(shù)氣胸是自限性,可自行吸收[9]。本例患者僅在第二次微波消融術(shù)后出現(xiàn)少量氣胸,未行特殊處理后自行吸收，后續(xù)復(fù)查胸部CT亦未見遲發(fā)性氣胸。因此,MWA是治療早期肺癌安全、有效的方法。

目前肺癌治療的三大研究熱點(diǎn)：抗腫瘤血管生成治療、靶向治療及免疫治療。本例患者血小板一直處于較低水平，應(yīng)用抗血管生成藥物有出血風(fēng)險(xiǎn)，且基因檢測提示無敏感靶向藥物，從而否定了前兩種方案。近年來肺癌的免疫治療取得了重要進(jìn)展，但大多應(yīng)用的NSCLC患者已處于Ⅲ期、Ⅳ期。隨著2020 CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南注釋部分增加了CheckMate 159、LCMC3、NADIM及NEOSTAR等多項(xiàng)免疫新輔助治療研究，意味著未來免疫新輔助治療可在早期至局部晚期治療NSCLC中得到更廣泛應(yīng)用[10]。該患者雖處于IB期，但因可選擇的治療方案有限，為延長生存期、提高生活質(zhì)量，我們考慮聯(lián)合應(yīng)用PD-1抑制劑。關(guān)于肺鱗癌的免疫治療，EYOTE-407研究[11]顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長PFS期(中位PFS期8.0月比5.1月，HR=0.57)和OS期(中位OS期17.1月比11.6月，HR=0.71)，不良反應(yīng)未明顯增加。NMPA已于2019年批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的一線治療，2020年CSCO指南將其推薦等級上調(diào)至Ⅰ級推薦[10]，同時(shí)在注釋中添加卡瑞利珠單抗二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期傘形研究內(nèi)容和卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期研究內(nèi)容[10]。慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤[12]。該疾病在西方國家發(fā)病率高，而在亞洲相對少見[13]。本病例患者罹患CLL/SLL病史8年，已行多次化療，目前采用公認(rèn)的單藥方案伊布替尼維持治療[14]。文獻(xiàn)表明CLL/SLL患者因免疫缺陷等原因，易合并第二腫瘤，其中以肺癌、惡性黑色素瘤等實(shí)體瘤多見[15]。該患者無吸煙史，肺癌發(fā)病原因不排除與合并CLL/SLL病史相關(guān)。同時(shí)，有研究表明5%～10%的病例向高級別淋巴瘤轉(zhuǎn)化(Richter轉(zhuǎn)化)，其中轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)占0.1%～0.7%，其發(fā)生機(jī)制還不清楚[13，16]，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)化，預(yù)后較差[17]。隨著免疫療法在惡性腫瘤中的發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在血液系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用增多。有研究[18]表明帕博麗珠單抗被用于治療在前期使用了伊布替尼后疾病進(jìn)展發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化的患者，其客觀反應(yīng)率為44%，中位總生存時(shí)間為11個(gè)月。鑒于以上綜合考慮，我們給予患者推薦聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑帕博麗珠單抗或卡瑞利珠單抗?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)狀況，最終選擇應(yīng)用卡瑞利珠單抗。

卡瑞利珠單抗作為國內(nèi)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，是一種人源化免疫球蛋白G4(IgG4)型單克隆抗體(mAb)[19]，可與PD-1靶向結(jié)合，阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2(PD-L2)之間的相互作用而恢復(fù)機(jī)體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用[20，21]。在最新的CameL-sq[22]研究中，共納入389例未經(jīng)治療的經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的ⅢB～Ⅳ期鱗狀NSCLC患者(卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組193例，安慰劑聯(lián)合化療組196例)。數(shù)據(jù)截至2020年11月6日，與安慰劑聯(lián)合化療組相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善了患者的PFS(8.5月vs.4.9月，HR=0.37，95%CI 0.29～0.47，單側(cè)P<0.0001)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降63%。亞組分析顯示，PD-L1 TPS<1%人群(HR=0.49，95%CI 0.35～0.68)和PD-L1 TPS≥1%(HR=0.34，95%CI 0.24～0.49)人群中均觀察到PFS的獲益?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療組同樣帶來了OS的顯著獲益，兩組中位OS分別為未達(dá)到(95%CI 18.4～NR)和14.5月(95%CI 13.2～16.6，HR=0.55，95%CI 0.40～0.75，單側(cè)P<0.0001)。此外經(jīng)IRC評估，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組還顯著提高ORR(64.8% vs.36.7%，P<0.0001)、延長中位緩解持續(xù)時(shí)間(13.1月vs.4.4月)。安全性方面，3級及以上TRAE發(fā)生率卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組為73.6%，安慰劑聯(lián)合化療組為71.9%，未觀察到預(yù)期外的不良反應(yīng)。最近更新的2021版CSCO指南中，已將卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和鉑類列為晚期鱗狀NSCLC一線治療Ⅱ級推薦(ⅠA類證據(jù))。就本例患者來講，因考慮其骨髓抑制不宜行化療，同時(shí)參考最新指南中提及帕博利珠單抗單藥治療晚期鱗狀NSCLC一線治療Ⅰ級推薦(TPS1%～49%，ⅡA類證據(jù))，相當(dāng)于給予該患者“去化療”的免疫治療。對于該患者的療效評價(jià)，我們在參考了免疫相關(guān)RECIST標(biāo)準(zhǔn)[23]的同時(shí)，還是以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)為主進(jìn)行判定。就目前隨訪情況來講，通過介入加免疫聯(lián)合治療，患者取得了不錯的臨床受益?；颊咴趹?yīng)用了4次卡瑞利珠單抗后，出現(xiàn)了發(fā)熱、咳嗽、咳濃痰的情況，我們考慮合并免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP)的可能性。因?yàn)镃IP可表現(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等[24]，且肺癌患者CIP的總發(fā)生率及重度CIP的發(fā)生率均高于其他腫瘤患者[25，26]。最后行胸部CT檢查，并符合CIP雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實(shí)變影等影像學(xué)表現(xiàn)[27]，排除該診斷。該患者在出現(xiàn)肺部感染的同時(shí)，伴隨著血小板數(shù)值的急劇下降，我們考慮系感染所致。在輸注血小板的同時(shí)，給予對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用的重組人血小板生成素[28]，使患者的血小板在短時(shí)間內(nèi)得到了上升，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。我們在治療中還發(fā)現(xiàn)，該患者未出現(xiàn)應(yīng)用卡瑞利珠單抗后的反應(yīng)性皮膚細(xì)血管增生癥[19]，后續(xù)還在觀察其余不良反應(yīng)。

隨著肺癌篩查及影像學(xué)定位技術(shù)不斷進(jìn)步,早期周圍型肺癌的檢出率逐年增加,目前多家單中心正在進(jìn)行的CT引導(dǎo)下的微波消融技術(shù)獲得了良好的局部療效結(jié)果[4]，MWA術(shù)必然成為早期周圍型肺癌的非手術(shù)治療的主角之一。同時(shí)，基于熱消融后機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)及腫瘤免疫學(xué)的相關(guān)研究，聯(lián)合治療模式逐漸被認(rèn)可[29]。未來還需要多中心、大樣本的研究，來探索更新的治療方案，但是不可否認(rèn)，越來越多的中國聲音正在逐漸改變著中國肺癌患者的治療格局。