施佳萍 黃小琴 盛靜 閆應(yīng)朝 瞿杭波

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）為膝關(guān)節(jié)終末期病變患者提供了一種安全、有效地恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能的途徑，但TKA后疼痛也給患者帶來(lái)了苦惱[1]?；颊咝g(shù)后早期功能鍛煉可有效避免關(guān)節(jié)攣縮或粘連發(fā)生，增加膝關(guān)節(jié)屈伸運(yùn)動(dòng)，從而達(dá)到較滿意的手術(shù)療效。術(shù)后疼痛導(dǎo)致的關(guān)節(jié)制動(dòng)會(huì)影響術(shù)后早期鍛煉以及功能康復(fù)，增加圍術(shù)期的并發(fā)癥。因此，治療TKA圍術(shù)期早期疼痛顯得尤為重要。

丁丙諾啡是一種強(qiáng)阿片受體激動(dòng)類(lèi)藥物，能顯著緩解中到重度的疼痛。丁丙諾啡透皮貼劑是一種長(zhǎng)效低劑量的緩釋制劑，由丁丙諾啡和透皮緩釋系統(tǒng)組成，其特點(diǎn)是通過(guò)皮膚吸收，且具有丁丙諾啡的一般藥性，如鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度穩(wěn)定、呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)較少[2-3]。2010年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)丁丙諾啡透皮貼劑上市，2013年7月在中國(guó)上市，目前丁丙諾啡透皮貼劑廣泛應(yīng)用于治療各種中重度疼痛[4]。隨著藥物的廣泛應(yīng)用，其主要不良反應(yīng)，如頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、皮膚反應(yīng)等，亦飽受詬病[3,5]。浙江醫(yī)院骨科于2015年3月開(kāi)始應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑以來(lái)，筆者在行TKA的患者中試用了幾種不同的貼法，以期更好地發(fā)揮其鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年6月至2020年4月在本院行單側(cè)人工TKA并且術(shù)前1 d應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛的患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）除膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致疼痛外無(wú)其他慢性疼痛病史；（2）術(shù)后同意接受止痛藥物治療觀察的患者；（3）配合進(jìn)行術(shù)后康復(fù)鍛煉的患者；（4）術(shù)后住院時(shí)間為 7～14 d 的患者；（5）資料完整；（6）美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有胃腸道病史的患者；（2）長(zhǎng)期服用阿片類(lèi)和精神類(lèi)藥物史的患者；（3）伴有嚴(yán)重心腦血管等臟器疾病的患者；（4）有暈車(chē)、暈船等眩暈病史；（5）術(shù)前凝血功能、肝腎功能等檢查結(jié)果異常的患者；（6）伴有術(shù)后創(chuàng)口感染者。根據(jù)丁丙諾啡透皮貼劑貼法不同，分為實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組和條件對(duì)照組3組，實(shí)驗(yàn)組術(shù)前1 d應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑半貼（2.5 mg），3 d后增加另半貼直至術(shù)后7 d；對(duì)照組術(shù)前1 d應(yīng)用全貼（5 mg）直至術(shù)后7 d；條件對(duì)照組：術(shù)前1 d直接應(yīng)用半貼（2.5 mg）直至術(shù)后7 d。3組患者性別、年齡等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

表1 3組患者一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 材料 丁丙諾啡透皮貼劑分為5層，由內(nèi)向外依次為防粘墊片、含丁丙諾啡的粘膠層、分離隔膜、粘膠層無(wú)活性藥物和膚色網(wǎng)狀聚酯表層。其結(jié)構(gòu)降低了藥物過(guò)量和活性成分丟失風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)械破壞貼劑也不會(huì)導(dǎo)致有效成分的流失。本研究所用丁丙諾啡透皮貼劑，系萌蒂制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為每貼5 mg。其面積為4.5 cm×4.5 cm，藥物釋放速率為 0.5 μg/h，0.12 mg/d。

1.2.2 治療方法 所有患者的手術(shù)治療均由科內(nèi)同一醫(yī)療團(tuán)隊(duì)完成，椎管內(nèi)麻醉后取膝前正中切口，髕骨旁內(nèi)側(cè)入路。先脛骨后股骨截骨，骨水泥聯(lián)合進(jìn)口后穩(wěn)定型假體固定，術(shù)中使用電刀髕周去神經(jīng)化處理。假體安裝后檢查患膝被動(dòng)活動(dòng)度恢復(fù)至正常，留置引流管，彈力繃帶進(jìn)行包扎。所有患者術(shù)前1 d根據(jù)說(shuō)明書(shū)分別按3種不同貼法將丁丙諾啡透皮貼劑貼于患者前胸上部或上臂外側(cè)。術(shù)后均靜脈應(yīng)用氟比洛芬酯100 mg，2次/d，鎮(zhèn)痛至術(shù)后第5天。手術(shù)后24～48 h拔除創(chuàng)口引流管。同時(shí)請(qǐng)康復(fù)科會(huì)診，下肢關(guān)節(jié)康復(fù)器輔助下行膝關(guān)節(jié)伸屈功能鍛煉，助行器輔助下離床行走。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定 分別于術(shù)前1 d，術(shù)后1、2、3、5、7 d 采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale,VAS）評(píng)定患者疼痛程度。0分為無(wú)痛，1～3分為輕微疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為疼痛難忍。觀察并記錄3組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括便秘、惡心、嘔吐、口干等胃腸道反應(yīng)，頭痛、頭暈、嗜睡、意識(shí)模糊等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，瘙癢、紅斑等皮膚過(guò)敏反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)前后不同時(shí)點(diǎn)組間VAS評(píng)分比較 3組患者術(shù)后 1、2、3、5、7 d VAS 評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）；術(shù)后 1、2、3、5、7 d 條件對(duì)照組 VAS評(píng)分均高于對(duì)照組，術(shù)后2、3 d實(shí)驗(yàn)組VAS評(píng)分均高于對(duì)照組，術(shù)后3、7 d實(shí)驗(yàn)組VAS評(píng)分均低于條件對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 2。

2.2 手術(shù)前后不同時(shí)點(diǎn)組內(nèi)VAS評(píng)分比較 3組患者組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。術(shù)后1 d 3組患者VAS評(píng)分均高于術(shù)前1 d，術(shù)后2 d 3組患者VAS評(píng)分均低于術(shù)后1 d，術(shù)后3 d 3組患者VAS評(píng)分均低于術(shù)后2 d，術(shù)后5 d 3組患者VAS評(píng)分均低于術(shù)后3 d，術(shù)后7 d 3組患者VAS評(píng)分均低于術(shù)后5 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者手術(shù)前后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較（分）

2.3 3組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。部分患者同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)以上不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)，見(jiàn)表3。

表3 3組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

作為近年新型的疼痛治療方式，丁丙諾啡透皮貼劑貼附皮膚后，7 d持續(xù)釋放，具有非口服、依從性高、老年和腎功能不全者不需調(diào)整劑量等優(yōu)點(diǎn)[6-7]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，丁丙諾啡透皮貼劑已經(jīng)成為骨科鎮(zhèn)痛方式的重要選擇之一[4,8-9]。

雖然國(guó)內(nèi)應(yīng)用的5 mg規(guī)格的丁丙諾啡透皮貼劑相比與歐美國(guó)家應(yīng)用的20 mg劑量已經(jīng)大大減少[10-11]，但近些年的臨床應(yīng)用過(guò)程中，其不良反應(yīng)發(fā)生率仍居高不下。文獻(xiàn)報(bào)道，5 mg丁丙諾啡透皮貼劑用于骨科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～23%[8-9,12-13]。本院骨科自2015年3月開(kāi)始應(yīng)用5 mg丁丙諾啡透皮貼劑，據(jù)臨床觀察其不良反應(yīng)為18.00%，許多患者因其不良反應(yīng)出現(xiàn)較嚴(yán)重的頭痛、頭暈、嗜睡伴有惡心、嘔吐的癥狀。這些臨床癥狀對(duì)于術(shù)后虛弱的患者無(wú)疑是一次極大打擊。據(jù)本科室護(hù)理團(tuán)隊(duì)觀察，對(duì)照組2例老年患者因應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑，于3 d后出現(xiàn)頭痛、頭暈、嗜睡伴有惡心、嘔吐，癥狀持續(xù)7 d左右，期間患者出現(xiàn)食欲不振、煩躁、難以入睡等癥狀，最終致患者體重下降約3 kg。因此，本科室醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)通過(guò)與患者溝通，開(kāi)發(fā)出貼附前3 d折疊防粘墊片給予一半劑量，3 d后撕掉防粘墊片給予全劑量的方式，以期緩沖丁丙諾啡成分入血對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)的不良反應(yīng)。TKA術(shù)后早期行關(guān)節(jié)功能鍛煉對(duì)防止關(guān)節(jié)粘連至關(guān)重要，但大部分患者術(shù)后3 d內(nèi)鍛煉時(shí)感到5分以上疼痛。因此本研究選擇TKA術(shù)后患者為研究對(duì)象，比較幾種丁丙諾啡透皮貼劑不同貼法的效力與安全性，具有較高的疼痛評(píng)分可靠性與組間可比性。

本研究結(jié)果表明，除術(shù)后2、3 d實(shí)驗(yàn)組疼痛評(píng)分較對(duì)照組略高外，術(shù)后其他時(shí)間兩組比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本研究團(tuán)隊(duì)嘗試的前3 d減半劑量的貼法鎮(zhèn)痛效果可觀。而若術(shù)后均用半貼丁丙諾啡透皮貼劑（條件對(duì)照組），則術(shù)后 1、2、3、5、7 d 疼痛評(píng)分均較對(duì)照組高，顯示術(shù)后2.5 mg的丁丙諾啡鎮(zhèn)痛效果較差。術(shù)后不良反應(yīng)方面，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生9例，大部分患者有頭痛、頭暈、嗜睡伴有惡心、嘔吐的癥狀；實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生4例，雖然與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可見(jiàn)隨著前3 d丁丙諾啡貼劑劑量減半，不良反應(yīng)發(fā)生率從18.00%降至8.00%，而其中頭痛、頭暈、嗜睡、意識(shí)模糊等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)明顯下降。條件對(duì)照組因其劑量較低不良反應(yīng)發(fā)生更少。

丁丙諾啡透皮貼劑的有效成分與丁丙諾啡阿片受體亞型 μ、κ、δ和孤啡肽受體（ORL-1）結(jié)合部位均有一定的親和力[14]。其鎮(zhèn)痛作用的調(diào)控主要通過(guò)μ受體，相對(duì)低的劑量便能激活μ阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其最大鎮(zhèn)痛強(qiáng)度可達(dá)嗎啡的75～100倍[15]。過(guò)往文獻(xiàn)報(bào)道，丁丙諾啡透皮貼劑的藥物不良反應(yīng)與其中樞性作用機(jī)制有關(guān)，通常發(fā)生于用藥早期，多數(shù)堅(jiān)持用藥 3～4 d后緩解，嚴(yán)重的器質(zhì)性病變未被發(fā)現(xiàn)[13]。但是丁丙諾啡與μ受體親和力高，解離速度較慢，雖然發(fā)揮了其鎮(zhèn)痛作用持久的優(yōu)點(diǎn)，但一旦發(fā)生不良反應(yīng)也存在不良反應(yīng)持久的風(fēng)險(xiǎn)。本研究嘗試用藥前3 d劑量減半，以期延長(zhǎng)丁丙諾啡血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間，以緩沖丁丙諾啡對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)的不良反應(yīng)。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組貼法未明顯降低丁丙諾啡透氣貼劑對(duì)TKA后的鎮(zhèn)痛效果的情況下減少了TKA患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究存在一定的不足。第一，盡管本文樣本經(jīng)過(guò)嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)篩查，由于是回顧性研究，隨機(jī)抽取過(guò)往3種貼法的TKA患者各50例，未對(duì)納入者的所有潛在影響研究結(jié)果的因素進(jìn)行一對(duì)一的評(píng)估。第二，本研究疼痛評(píng)分由患者當(dāng)天對(duì)膝關(guān)節(jié)主、被動(dòng)活動(dòng)以及靜息時(shí)疼痛的主觀感受進(jìn)行綜合評(píng)定的，必定隨著患者當(dāng)天所處的疼痛狀態(tài)而有所誤差。第三，本研究根據(jù)丁丙諾啡透皮貼劑的一般藥理常識(shí)，猜測(cè)減半劑量的丁丙諾啡透皮貼劑可延遲達(dá)峰時(shí)間，但礙于條件限制，實(shí)際并未進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，因此今后需更多研究者進(jìn)一步測(cè)定每種貼法的血藥濃度變化。

綜上所述，丁丙諾啡透皮貼劑前3 d減半劑量的貼法與全貼應(yīng)用相比具有可觀的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，但是這一結(jié)果需要更大樣本量、前瞻性及多中心研究來(lái)證實(shí)。