張悅，程流泉

1.解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心放射科，北京 100048；2.湖北醫(yī)藥學院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院放射科，湖北 襄陽 441000；*通信作者 程流泉 13910209982@139.com

串環(huán)樣強化（clustered ring enhancement，CRE）是2013年第5版美國放射學院乳腺影像報告和數據系統(tǒng)（ACR BI-RADS）新增術語，與均勻（homogeneous）、混雜（heterogeneous）和簇集（clumped）共同描述乳腺非腫塊強化（non-mass enhancement，NME）的內部強化特征，其定義為乳腺MRI動態(tài)增強圖像上導管周圍呈簇集樣分布的多發(fā)薄壁小環(huán)形強化[1]。本文擬對CRE的MRI影像特征與組織病理學的相關性進行綜述。

1 CRE 的研究歷史及進展

2006年Tozaki等[2]首次提出CRE的概念，發(fā)現其可見于導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），且對鑒別乳腺惡性病變有極高的陽性預測值（positive prediction value，PPV），隨后很多研究得到了相似的結果，PPV在77%～100%之間[3-5]，與小葉節(jié)段分布共同成為診斷乳腺惡性病變的重要征象[3]。然而，這些研究均發(fā)表于2013版BI-RADS圖譜更新之前，將CRE列為混雜內部增強的亞型，或判讀為分隔樣強化，而不是作為單獨的強化模式進行評判，且研究樣本量小，空間分辨率有限，研究者對CRE評判標準不統(tǒng)一，導致較高的PPV而受到爭議，有鑒于此，2013版BIRADS詞典也明確指出尚需要對CRE的PPV進行更多的研究[1]。

隨著MRI時間、空間分辨率技術的提高，2013版BIRADS提出乳腺背景實質強化（background parenchymal enhancement，BPE）的概念，對NME和CRE有了更準確的判別和認識。更多研究[6-10]及臨床實踐發(fā)現，CRE不僅見于以NME表現的乳腺惡性病變[DCIS、小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）、浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）等]，還可見于腫塊或非腫塊強化的良、惡性病變[非典型導管上皮增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）、腺病、纖維腺瘤、導管內乳頭狀瘤（intraductal papilloma，IDP）、乳腺纖維囊性病變、乳腺炎性病變、錯構瘤及黏液癌等]，甚至在正常乳腺增強延遲期的BPE中也可見到，后者的組織病理學基礎是導管周圍基質的強化。CRE的PPV較前呈下降趨勢，既往分別報道PPV為36.7%、41.9%和54.5%[11-13]，且更多研究認為CRE并非NME所獨有，在早期的BI-RADS中，腫塊的CRE可能被劃分為環(huán)形強化或分隔樣強化[10]。

2 CRE 的病理基礎

Tozaki等[2]定義CRE為導管周圍簇集強化的小環(huán)，病理生理機制是繼發(fā)于血供豐富導管內癌的廓清和導管周圍間質的逐漸強化。CRE表現為兩種類型，一種被認為是簇集樣強化的亞型，病理基礎為動態(tài)增強早期血供豐富的導管內癌呈簇集樣強化，延遲后廓清，造影劑在導管周圍或導管壁積聚呈串環(huán)，這種表現為延遲期的串環(huán)；或者對應部分纖維囊性病變的擴張的導管和強化的管壁。另一種類型表現為病變不均勻強化，內見簇狀小環(huán)，病理基礎為DCIS腔內出現壞死和微鈣化，增強早期導管周圍間質強化呈環(huán)形，但不能除外導管內癌參與環(huán)的強化，這些表現為增強早期的串環(huán)。

譚非易等[7]將105例CRE病灶的MRI影像與病理一一對照，對CRE組織病理學較既往研究做了更詳細的解釋。該研究動態(tài)增強掃描采用1 mm×1 mm ×1 mm各向同性高空間分辨率成像方式[14]，更易于病變內部增強模式和CRE的觀察。作者將CRE分為3個部分，顯著強化的小環(huán)、中心低強化或無強化部分及小環(huán)周圍部分，強化的小環(huán)取決于中心和環(huán)周組織低信號襯托形成的對比。CRE的組織病理學單位是瘤巢與周圍纖維基質、擴張導管與周圍基質以及正?；蛟錾慕K末導管小葉單位（terminal ductal lobular unit，TDLU）與纖維包囊。

3 CRE 的影像表現

乳腺TDLU是CRE的解剖基礎，組織病理學測量顯示[7]正常乳腺腺體每個腺葉輸乳管直徑約2 mm，TDLU平均直徑約0.5 mm，腺泡直徑約（44.8±8.2）μm。MRI上直徑約1～3 mm的CRE對應病理圖直徑0.5～4 mm的腫瘤瘤巢和TDLU，或直徑約0.5～2 mm擴張的TDLU間導管。Uematsu等[5]研究顯示，66例CRE病變中，57例橫軸位可見，9例矢狀位可見。筆者認為如同高分辨率CT顯示的肺次級小葉一樣，乳腺在MRI上也有其實質、間質的解剖，不同掃描方位、切面對CRE的顯示形態(tài)不同。當垂直于導管切面表現為CRE，而平行于導管則呈軌道樣改變[7,15]。這種解剖特征可見于正常乳腺動態(tài)增強T1WI預掃描圖像上，尤其在妊娠、哺乳期，這與特殊時期雌激素和孕激素水平升高致乳管不同程度擴張，腺體和腺泡發(fā)育、分化增加有關[16-17]。

CRE最常見于動態(tài)增強早期（對比劑注射120 s內）和晚期（對比劑注射480 s后），因無統(tǒng)一觀察標準，時相選擇存在爭議。在Uematsu等[5]的研究中，57例橫軸位所見CRE在增強晚期（300 s）均可見，86%早期（60 s）可見，故建議采用晚期評判CRE有無。而王麗君等[15]采用增強早期（2 min內）判定有無CRE，因為早期能夠更好地顯示乳腺惡性腫瘤，中晚期乳腺受逐漸顯著的BPE影響，病變與正常纖維腺體分界不清影響評判。譚非易等[7]同時利用動態(tài)增強早期（2 min內）和晚期（8 min后）圖像評判有無CRE。筆者認為CRE在增強早期和（或）晚期均可顯示，不同時相CRE有或無與病灶內不同組織成分的血流動力學密切相關。單獨根據增強早期或延遲期有無CRE判斷病變良惡性差異無統(tǒng)計學意義[7]。

4 不同病變的CRE 影像-病理解釋

CRE不僅常見于以NME表現的乳腺惡性病變（DCIS、LCIS、IDC、ILC等），還可見于其他良、惡性病變，如腺?。ㄓ不韵俨。?、IDP、乳腺纖維囊性病變、乳腺炎性病變、黏液癌、纖維腺瘤及錯構瘤等[6-10]。對于NME出現CRE時，并不一定提示惡性，病變分布特征對于良惡性鑒別有重要價值，惡性常呈小葉節(jié)段（segmental）或線樣（linear）分布，而局灶性（focal）、區(qū)域性（regional）或多區(qū)域分布（multiple regions）多見于良性病變[2,4,9,11,15]。

4.1 乳腺導管原位癌 MRI上DCIS常表現為沿導管和小葉分布的NME，這主要依賴于導管周圍或間質異常血管分布的存在和程度[18]。Santamaría等[19]認為DCIS增強MRI形態(tài)學與其微血管分布模式具有顯著相關性，即彌漫型和管周型兩種血管生長方式。彌漫型是微血管在DCIS導管和小葉周圍基質內彌散分布，管周型為微血管在導管基底膜周圍分布，前者占比多。當病變血管生成以彌漫型分布時，MRI增強早期呈現簇集樣強化，延遲期癌組織內部對比劑廓清、周圍間質持續(xù)強化呈CRE；管周型時，早期管周顯著強化表現為CRE，延遲期癌細胞供血血管對比劑廓清，而周圍間質持續(xù)強化，呈現小環(huán)壁較早期變薄的CRE[2,7,11,15]。筆者認為早期簇集，延遲期串環(huán)強化，提示CRE可能是簇集樣強化的亞型，與Tozaki等[2]提出的觀點一致，兩者組織病理學解剖均以異常強化的導管、TDLU或瘤巢為基礎，就像葡萄肉與葡萄皮（圖1）。Tang等[20]認為導管周圍毛細血管可能是MRI檢出DCIS的重要因素。DCIS分為3型：I型扁平和（或）低乳頭狀、Ⅱ型乳頭狀和（或）或篩狀、Ⅲ型粉刺和（或）實性，Ⅲ型合并壞死、鈣化頻率較Ⅰ、Ⅱ型高。3種分型使CRE中心部分早期呈現癌細胞顯著強化或因壞死、鈣化不強化，延遲期中心癌組織廓清或壞死鈣化持續(xù)不強化，解釋了DCIS串環(huán)中心多樣化表現。另外，DCIS周圍基質反應包括炎癥細胞浸潤、纖維化、水腫或黏液樣變等[20]，致CRE環(huán)周組織強化方式不同。以淋巴細胞和中性粒細胞等炎癥細胞為主時，可見豐富的血管結構，早期顯著強化、延遲持續(xù)強化，后者范圍較前擴大；以淀粉樣或玻璃樣變性的纖維基質為主時，無強化或輕度強化；黏液基質為主呈現延遲期持續(xù)強化[7]（圖2）。

圖1 女，65歲，乳腺導管原位癌。A.MRI動態(tài)增強早期病灶內部強化特征為簇集樣強化，類似C中葡萄肉（星號）；B.延遲期病灶呈串環(huán)樣強化，類似C中葡萄皮（箭）

圖2 女，42歲，乳腺導管原位癌可疑微浸潤。A.MRI動態(tài)增強早期示病灶（箭）呈區(qū)域性分布非腫塊強化，內部強化特征為串環(huán)樣強化；B.延遲期示病灶環(huán)周部分漸進性強化，串環(huán)樣強化較早期顯著；C.病理鏡下示導管原位癌瘤巢中心伴壞死（星號），對應MRI早期、延遲期小環(huán)中心不強化部分；環(huán)周大量炎癥細胞浸潤，血供豐富（箭），對應B中延遲強化的環(huán)周部分（HE，×3.4）

4.2 乳腺浸潤性導管癌 多項研究[4,7,9,15]顯示IDC內亦可見CRE，與腫瘤邊緣或外周微血管密度較中心區(qū)更豐富有關[4,7,21]。Yuen等[4]研究認為IDC呈現CRE的基礎是癌灶內多發(fā)微小浸潤癌成分所致，與腫塊型病變癌巢的環(huán)形強化（rim enhancement）機制類似，當這些微小癌灶內無纖維化成分時，增強掃描中心對比劑廓清，而周圍纖維基質延遲強化，表現為增強晚期CRE。另一方面，浸潤性癌表現為CRE也可能與其伴隨的DCIS成分有關[15]。

4.3 乳腺腺病 乳腺腺病是源于TDLU的乳腺上皮和纖維組織良性增生性病變，主要改變是乳腺腺泡和小導管的顯著局灶性增生，并伴有不同程度的結締組織增生。根據病變的發(fā)展可分為三期：小葉增生、纖維腺病和硬化性腺病[22]。MRI可表現為NME或腫塊，也是最易出現CRE的乳腺良性病變。王麗君等[15]提出乳腺腺病出現CRE的可能強化機制與普通型導管上皮增生周圍血管增多，增強晚期持續(xù)強化有關。譚非易等[7]認為，腺病的小環(huán)壁為擴張的腺泡、TDLU或小乳管，而小環(huán)中心低信號部分為管腔中央分泌物或無細胞結構物質。筆者認為起源于TDLU或小導管的病變均可以出現CRE征象，如腺病、硬化性腺病、ADH、非典型小葉增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）、DCIS及BPE等，只因增生、異型或腫瘤增殖程度不同而呈現不同時相的CRE，乳腺腺病多表現為早、晚期CRE并存征象，與其管腔內分泌物不強化有關。

4.4 乳腺黏液癌 乳腺黏液癌的組織病理學是腫瘤細胞被大量細胞外黏液湖包圍，呈小簇狀或巢片狀漂浮其中[23-24]。MRI上，純黏液癌為分葉狀、橢圓形或圓形腫塊，邊界光滑[25]，其強化方式取決于腫瘤內黏液、腫瘤細胞含量和兩者的空間分布，可以分為3型：Ⅰ型無強化，以黏液為主要成分；Ⅱ型不均勻強化，腫瘤細胞癌巢周邊密集分布，中心黏液湖內也有成簇分布的腫瘤細胞呈島嶼狀漂??；Ⅲ型環(huán)形強化，對應邊緣癌細胞成分為主，而中心大量黏液[23,25]。Zhang等[24]研究也發(fā)現，大部分純黏液癌外周可見少量微血管、中心極少量微血管，或者少部分病例腫瘤邊緣和中央少量均勻分布微血管。上述不同病理類型的黏液、癌細胞及微血管分布，致腫塊型表現的黏液癌也可呈現CRE，即增強早期大量黏液湖內簇狀分布的腫瘤組織強化呈多發(fā)小環(huán)狀；而另一方面，細胞外黏液限制了釓對比劑的清除，在間質和上皮組織周圍擴散需要時間，表現為延遲期CRE消失[7,24-25]（圖3）。

圖3 女，63歲，乳腺黏液癌。A.MRI動態(tài)增強早期見不規(guī)則形腫塊，邊緣不規(guī)則，內部見串環(huán)樣強化（或分隔樣強化）；B.延遲期造影劑逐漸滲透進入黏液基質并顯著強化，串環(huán)樣強化消失；C.病理鏡下示腫瘤內豐富的黏液湖（星號），對應A中早期串環(huán)中心不強化、B中延遲期漸進性強化部分；腫瘤細胞呈島嶼狀漂?。瑢缙趶娀拇h(huán)（或分隔）（HE，×1.5）

4.5 乳腺纖維腺瘤（fibroadenoma，FA） FA由導管腺上皮和纖維組織增生形成，約40%～64%內見不強化低信號分隔（dark internal septations），其大體病理標本為裂隙樣改變，光鏡下為厚約0.25～0.75 mm的膠原纖維帶，T2WI呈低信號，增強表現為不強化低信號分隔[26]。如分隔較多則FA表現類似由多個結節(jié)融合而成的腫塊[27]，腫塊內緊密排列的小環(huán)形強化，類似蜂窩狀，也可以被判讀為CRE[10]，延遲期纖維或黏液變間質漸進性強化消除了對比差異，這種CRE會消失[7,24]（圖4）。纖維腺瘤和黏液癌均可表現為腫塊內CRE，鑒別要點在于增強早期黏液腺癌的分隔強化，而纖維腺瘤的分隔不強化。

圖4 女，34歲，乳腺FA。A.MRI動態(tài)增強早期示腫塊（箭）內見串環(huán)（分隔）樣強化；B.延遲期示腫塊內低信號分隔無強化，串環(huán)樣強化逐漸被填平；C.病理鏡下示纖維腺瘤內見膠原纖維帶（星號），對應MRI早期、延遲期不強化低信號分隔（HE，×1.2）

4.6 乳腺IDP IDP組織學上由導管內呈樹枝狀纖維血管核心支撐的乳腺上皮和肌上皮細胞構成[28]。譚非易等[7]認為，IDP的組織病理學基礎是擴張的導管或TDLU，中心為富血供纖維血管束，在MRI上為增強早期簇集樣強化，延遲期廓清呈CRE（圖5）。也有研究認為可能與其伴隨的腺病及DCIS成分有關[9,15]。

圖5 女，45歲，乳腺IDP。A.MRI動態(tài)增強早期示病灶（箭）呈局灶性分布非腫塊強化，內部強化特征為簇集樣強化；B.延遲期示病灶內見串環(huán)樣強化；C.病理鏡下示乳頭狀瘤擴張導管中心富血供纖維血管束（星號），對應MRI早期簇集樣強化，延遲期廓清呈串環(huán)樣強化（HE，×3.8）

4.7 乳腺炎性病變 乳腺炎性病變病理分型復雜，增強MRI多表現為NME，內見蜂窩狀CRE，組織病理學主要為不同時期炎癥細胞浸潤、化膿或積膿，可伴膿腫內囊變、壞死[29]。多項研究[7,9,15]認為乳腺炎性病變CRE與微膿腫形成有關，譚非易等[7]提出炎性病變CRE中心成分是導管或TDLU內無細胞壞死、分泌物，早、晚期均不強化，強化小環(huán)為導管或TDLU的纖維包囊，環(huán)周組織對應血管結構豐富的炎癥細胞，增強早期顯著強化，延遲期持續(xù)強化、范圍擴展（圖6）。

圖6 女，27歲，漿細胞乳腺炎。A.MRI動態(tài)增強早期示病灶呈區(qū)域性分布非腫塊強化，內見串環(huán)樣強化；B.延遲期示串環(huán)樣強化較前顯示不清；C.病理鏡下示導管周圍基質輪廓尚存在，主要是淋巴細胞浸潤（箭）和中心未形成膿腫的細胞成分（星號），提示乳腺炎串環(huán)樣強化組織病理復雜（HE，×2.4）

綜上所述，乳腺MRI圖像上的CRE是高分辨率動態(tài)增強掃描條件下的一種影像征象，以TDLU為解剖基礎，并非NME獨有，在一些腫塊內也可以存在；CRE并非惡性病灶的特異性表現，對乳腺惡性病灶的陽性預測價值需要結合病灶的信號、形態(tài)與分布以及動態(tài)增強曲線進行綜合判斷。