華 琪，陳 琦，游 覽

由于高發(fā)病率、醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)重、耐藥性強(qiáng)等原因，結(jié)核病(tuberculosis，TB)是全球衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn)關(guān)注的慢性傳染性疾病之一[1，2]。據(jù)報(bào)道，中國(guó)TB發(fā)病率位居世界第二，每年報(bào)告的新發(fā)病例數(shù)量高達(dá)130萬(wàn)例。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是治療TB的常用推薦的治療方案。然而，藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是抗結(jié)核治療的主要不良事件，可導(dǎo)致治療的不依從性、治療失敗或耐藥性的產(chǎn)生[3-5]。根據(jù)不同的DILI定義、研究對(duì)象和治療方案，研究報(bào)道稱全球2%～28%結(jié)核病患者存在抗結(jié)核藥性DILI，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道的數(shù)據(jù)也在這個(gè)范圍內(nèi)，如有人報(bào)道的發(fā)病率為2.6%[6]?？菇Y(jié)核藥DILI的臨床特征可以從輕度無(wú)癥狀，僅表現(xiàn)為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，到急性肝炎甚至肝功能衰竭[7，8]。已有眾多臨床研究揭示了抗結(jié)核藥DILI的臨床特征和結(jié)局[9，10]。本研究回顧抗結(jié)核藥DILI患者的臨床資料，旨在分析其臨床特征、生化指標(biāo)變化和臨床結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年1月～2020年3月入院接受抗結(jié)核治療期間被診斷為DILI患者142例，男性82例，女性60例；年齡為19～69歲，平均年齡為(41.2±3.6)歲。DILI診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受抗結(jié)核治療前肝功能指標(biāo)正常，有抗結(jié)核藥物所致肝毒性的臨床癥狀，包括疲勞、胃腸道不適、黃疸或過敏表現(xiàn)，肝功能檢測(cè)異常，RUCAM簡(jiǎn)化版評(píng)分≥6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受抗結(jié)核治療前存在慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病、原因不明的肝功能異常；營(yíng)養(yǎng)不良；既往存在HIV感染、嚴(yán)重的心腦血管疾病、慢性腎功能不全等慢性病。按照《藥物性肝損傷診治指南》有關(guān)DILI臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為肝細(xì)胞損傷型，即血清ALT≥3×ULN和ALT/堿性磷酸酶(ALP)≥5；膽汁淤積型，ALP≥2×ULN和ALT/ALP≤2；混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN且22.5 ULN或INR>1.5；3級(jí)(嚴(yán)重肝損傷)，ALT或ALP升高，TBIL>5 ULN，有或無(wú)INR>1.5，因DILI需住院或需延長(zhǎng)住院時(shí)間；4級(jí)(急性肝功能衰竭)：TBIL≥10 ULN或每日上升≥17.1 μmol/L，INR>1.5，同時(shí)伴有腹腔積液或肝性腦病，或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭；5級(jí)(致命)：死于DILI或需要肝臟移植才能生存[12]。該研究方案符合《赫爾辛基宣言》并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。由于研究性質(zhì)為回顧性，不涉及相關(guān)知情同意書的簽署。

1.2 臨床檢測(cè) 使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的LH750血球分析儀檢測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)；使用上海西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的ADVIA 1200型生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用日本希森美康公司生產(chǎn)的Sysmex CA-1500型全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血酶原時(shí)間，并自動(dòng)計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床分型的DILI患者臨床資料比較 不同臨床分型的DILI 患者血清ALT、AST、ALP、總膽紅素和白蛋白等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 不同臨床分型DILI患者臨床資料比較

2.2 不同肝損傷程度的DILI患者臨床資料比較 輕度肝損傷患者以小于60歲、無(wú)基礎(chǔ)肝病和以肝細(xì)胞型為主，與其他兩組比，差異顯著(P<0.05，表2)。

表2 不同肝損害程度的DILI患者臨床資料(%)比較

2.3 不同預(yù)后的DILI患者臨床資料比較 治愈患者年齡偏輕、血清AST、ALP和總膽紅素水平偏低、而血清白蛋白水平偏高，與未愈患者比，差異顯著(P<0.05，表3)。

表3 不同預(yù)后的DILI患者臨床資料(%)比較

3 討論

抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的臨床表現(xiàn)多種多樣且是非特異性的，其臨床表現(xiàn)可以從無(wú)癥狀的肝功能損傷到重癥急性肝炎，甚或是急性肝功能衰竭，危及生命?？菇Y(jié)核藥物引發(fā)的肝毒性患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹或以WBC增多的過敏反應(yīng)[13]。在我們的臨床觀察中，最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、皮疹、疲乏和食欲不振。不過，需要指出的是，即便患者未出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，但其中約有20%患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的血清轉(zhuǎn)氨酶升高。我們的研究當(dāng)中不同組別抗結(jié)核藥DILI患者肝功能指標(biāo)有所差異，表現(xiàn)為肝功能損傷。在抗結(jié)核治療過程中，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用可能導(dǎo)致肝臟損害的藥物，適時(shí)應(yīng)用護(hù)肝藥物，以避免因過敏反應(yīng)而加重病情。如果不及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)診斷并采取積極的治療措施，抗結(jié)核藥物肝損傷也可能是致命的。因此，建議接受抗結(jié)核藥物治療的患者定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。

觀察抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI患者發(fā)現(xiàn)，與膽汁淤積型和混合型肝損傷患者相比，肝細(xì)胞損傷型更為常見。先前的研究表明肝細(xì)胞損傷型的肝損傷程度也不一定比其他兩型輕，而另外兩種類型的患者則較易發(fā)展為慢性病變階段。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞損傷型在年輕女性中常見，而膽汁淤積型則在年齡偏大的患者群體中常見，但目前尚不清楚年齡與DILI臨床分型之間的關(guān)聯(lián)[14]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)無(wú)論在不同程度的肝損傷，還是不同預(yù)后結(jié)局的患者，年齡均存在顯著性差異，由此可以得出年齡較大是影響患者肝損害程度和預(yù)后的不利因素。類似地，我們還發(fā)現(xiàn)血清AST≥3ULN、ALP≥2ULN和白蛋白<28 g/L的患者預(yù)后較差。有研究報(bào)道稱女性在接受抗結(jié)核治療時(shí)發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性[15]。有兩項(xiàng)國(guó)外研究都表明約70%女性DILI患者出現(xiàn)了與抗結(jié)核藥相關(guān)的肝功能異常甚至肝功能衰竭[16，17]。不過，在我們的研究中我們并沒有發(fā)現(xiàn)性別會(huì)影響抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI患者的臨床結(jié)局。

大多數(shù)抗結(jié)核藥引起的DILI患者與多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療有關(guān)。在本研究中，與其他抗結(jié)核治療方案相比，利福平、異煙肼聯(lián)合吡嗪酰胺治療的患者被診斷為肝損傷、肝衰竭的比率遠(yuǎn)高于其他治療方案。早期的臨床研究已經(jīng)證實(shí)異煙肼和利福平在肝損傷中具有協(xié)同損傷作用，聯(lián)合使用后肝損傷發(fā)生率明顯上升[18]。一項(xiàng)基于超3000例結(jié)核患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受利福平聯(lián)合異煙肼方案治療的患者DILI發(fā)生概率為0.8%，在加入了吡嗪酰胺后，這一概率上升至2.8%，表明這些抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用方案會(huì)增加DILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并影響肝臟損害的嚴(yán)重程度[19]。肝功能衰竭患者病死率高，預(yù)后極差。隨著對(duì)抗結(jié)核藥物所致的DILI的研究被廣泛報(bào)道，臨床醫(yī)務(wù)人員已經(jīng)意識(shí)到這種情況，并給予了及時(shí)的防范處理措施，從而大大降低了DILI發(fā)生率及其嚴(yán)重程度[20]。

綜上所述，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI是結(jié)核患者的常見的不良事件，存在低蛋白血癥和高膽紅素血癥患者易出現(xiàn)膽汁淤積型或混合型肝損傷，年齡≥60歲、血清AST≥3ULN、ALP≥2ULN和白蛋白<28g/L的患者預(yù)后較差。在臨床實(shí)踐中，建議對(duì)上述高危患者合理選擇應(yīng)用抗結(jié)核藥物，以期降低DILI的發(fā)生。