張自強(qiáng)，孫永康，劉建濤

天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院中醫(yī)科，天津 301800

肺癌是近年來(lái)世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤。2019年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前肺癌發(fā)病率位居所有腫瘤的第二位，病死率居第一位。全部惡性腫瘤死亡病例中約25.0%為肺癌。在中國(guó)肺癌也是發(fā)病率和病死率逐年上升的第一大腫瘤。肺癌按病理類型可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC是主要的肺癌類型，占肺癌總數(shù)的80%～85%。早期（Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期和部分ⅢB期）NSCLC患者多以手術(shù)治療為主，放化療為輔，中晚期NSCLC患者以放化療為主。無(wú)論是傳統(tǒng)的開(kāi)胸肺葉切除術(shù)、全肺切除術(shù)，還是近年來(lái)飛速發(fā)展的微創(chuàng)胸外科技術(shù)，對(duì)NSCLC患者的治療效果均不十分滿意。數(shù)據(jù)顯示，20世紀(jì)80年代肺癌5年生存率約為12.7%，2000年前后肺癌5年生存率約為15.7%?？梢?jiàn)，近年來(lái)肺癌的治療方法不斷涌現(xiàn)，治療方案越來(lái)越完善，但患者5年生存率仍得不到明顯提升。NSCLC患者術(shù)后接受輔助化療已成為共識(shí)，術(shù)后輔助治療能使NSCLC患者生存率提高5%，但總的術(shù)后5年生存率仍在30%左右。近年來(lái)，以“扶正抗癌”思想為指導(dǎo)，中醫(yī)藥在中晚期NSCLC患者輔助治療方面得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。研究顯示，性別、吸煙、既往史、原發(fā)病類型、中藥治療均為NSCLC術(shù)后患者總生存率及無(wú)病生存時(shí)間（disease free survival，DFS）的影響因素。中醫(yī)藥治療能夠延長(zhǎng)ⅢA期NSCLC完全切除術(shù)后化療患者的DFS。中醫(yī)藥可提高腫瘤患者的生存率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率并改善患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在NSCLC術(shù)后患者的輔助治療中，具有確鑿的降低放化療不良反應(yīng)的效果。本文就近年來(lái)中醫(yī)藥治療NSCLC的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行梳理和總結(jié)。

1 中醫(yī)藥對(duì)NSCLC術(shù)后癥狀、體征及不良反應(yīng)的改善作用

董杰等收集490個(gè)治療NSCLC的中藥處方進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療NSCLC的常用中藥處方中涉及217味中藥，其中最常用藥為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥搭配，總計(jì)出現(xiàn)頻次4756次。劉海濤等總結(jié)中醫(yī)綜合治療肺癌的規(guī)律和臨證思路，對(duì)310個(gè)治療肺癌的門診中藥處方進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后配合治療常用的中藥藥物有石見(jiàn)穿、石上柏、生黃芪、白花蛇舌草等；配合化療常用的中藥藥物有雞內(nèi)金、焦六曲、雞血藤、大棗等；配合放療常用的中藥藥物有金銀花、黃連、黃芩、當(dāng)歸等；配合靶向治療常用的中藥藥物有升麻、柴胡、制大黃、麻黃等。其分析結(jié)果認(rèn)為，中醫(yī)藥輔助治療是在“扶正為主”的基礎(chǔ)上，手術(shù)后用解毒之中藥以清除無(wú)形伏毒，預(yù)防復(fù)發(fā)；放化療期間用調(diào)理脾胃、活血解毒的中藥以增效、減毒；靶向治療配合“透毒”之中藥以促毒邪排出，以體現(xiàn)中醫(yī)藥輔助治療之“扶正治癌”法則。

對(duì)中晚期NSCLC的治療以補(bǔ)虛固本為主，結(jié)合瘀熱痰毒進(jìn)行辨證施治，可獲得良好的臨床效果。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)Ⅱ～Ⅲ期（n=309）NSCLC術(shù)后患者采用消痰化瘀散結(jié)和健脾益肺中藥方案（n=206）和常規(guī)西藥對(duì)癥治療方案（n=103）進(jìn)行觀察和分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合中醫(yī)藥治療的患者，經(jīng)治療后的主要六大癥狀（咳嗽、血痰、胸痛、氣促、疲乏、食欲差）均得到顯著性改善，改善緩解率高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。表明中醫(yī)藥在緩解NSCLC術(shù)后患者咳嗽等六大癥狀方面效果顯著。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究結(jié)果可見(jiàn)，以疏肝健脾、益氣養(yǎng)心等中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療NSCLC術(shù)后患者（n=26），可以明顯減輕術(shù)后常見(jiàn)的癥狀（呼吸困難、疲乏、惡心嘔吐、食欲缺乏）、體征及功能障礙，明顯提升患者術(shù)后的癥狀自評(píng)量表-30（symptom check list-30，SCL-30）評(píng)分。李道睿等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Ⅰ～Ⅱ期NSCLC術(shù)后患者（n=51）應(yīng)用益肺清化膏聯(lián)合化療，可以顯著改善術(shù)后常見(jiàn)的少氣懶言、咳嗽、納谷少馨、大便干結(jié)等癥狀和體征。羅金紅等對(duì)中醫(yī)辨證屬正虛邪實(shí)的惡性腫瘤患者運(yùn)用欣力康顆粒（n=105，每次6 g，每日3次）或養(yǎng)血飲口服液（n=35，每次10 ml，每日3次）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1個(gè)月后，欣力康顆粒能顯著提高惡性腫瘤患者臨床療效（總有效率86.67%vs 48.57%），減輕臨床癥狀（神疲乏力、頭暈?zāi)垦?、面色少華、食欲不振、癌性疼痛等）。

已有的臨床研究顯示，中藥聯(lián)合化療在緩解NSCLC患者術(shù)后化療不良反應(yīng)方面，具有明顯的扶正、減輕骨髓抑制的作用。一項(xiàng)研究在ⅡA～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者中應(yīng)用益氣養(yǎng)陰、清熱化痰中藥聯(lián)合化療方案（n=38）或單純化療方案（n=30），結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合化療方案較單純化療方案能更為顯著地緩解和減輕化療所致中重度骨髓抑制（P＜0.05）。張利誠(chéng)等研究結(jié)果表明，參一膠囊聯(lián)合化療在NSCLC患者術(shù)后輔助治療中各項(xiàng)不良反應(yīng)均較輕（P＜0.05）。

從如上已有的文獻(xiàn)報(bào)道可見(jiàn)，中醫(yī)藥可以改善NSCLC術(shù)后患者的一些肺部不適癥狀、體征及功能障礙，且安全性良好。

2 中醫(yī)藥對(duì)NSCLC 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的干預(yù)效果

復(fù)發(fā)是手術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞在適合于生長(zhǎng)的條件下在原發(fā)灶局部重新形成新的病灶。轉(zhuǎn)移是腫瘤原發(fā)灶或經(jīng)治療后的殘存腫瘤細(xì)胞經(jīng)血管、淋巴管擴(kuò)散到遠(yuǎn)隔部位形成新的同一類型的腫瘤。肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是外科手術(shù)失敗的主要原因。局部腫瘤未得到有效控制、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，是NSCLC患者術(shù)后發(fā)生疾病進(jìn)展的主要原因，是多數(shù)NSCLC患者治療后1～2年內(nèi)的主要死因。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移極大影響了NSCLC術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存率，有效控制術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是提高NSCLC術(shù)后近期療效及改善預(yù)后的關(guān)鍵。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議，ⅠB～ⅢA期和部分ⅢB期NSCLC患者術(shù)后可采用輔助化療方案以提高近期療效，控制、消滅殘存和微小轉(zhuǎn)移灶，并有助于預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)學(xué)者在大量的臨床實(shí)踐中總結(jié)報(bào)道了中醫(yī)藥聯(lián)合化療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的干預(yù)效果。

劉長(zhǎng)春和戚利坤在ⅡA～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者中應(yīng)用益肺清化顆粒聯(lián)合化療方案（n=38）和單純化療方案（n=30），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1年后，益肺清化顆粒聯(lián)合化療的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為28.95%，單純化療的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為53.33%?？梢?jiàn)，中藥益肺清化顆粒聯(lián)合化療可以顯著降低NSCLC術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率（P＜0.05）。嚴(yán)桂珍教授使用中藥全程介入左上肺鱗狀細(xì)胞癌的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)聯(lián)合化療治療肺癌，能有效控制肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，術(shù)后癥狀可減輕至無(wú)，能顯示出中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌的優(yōu)勢(shì)。

已有的臨床研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥聯(lián)合化療在預(yù)防NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中具有明顯的臨床價(jià)值。

3 中醫(yī)藥對(duì)NSCLC 術(shù)后遠(yuǎn)期生存的影響

早期（Ⅰ～Ⅱ期）肺癌根治術(shù)后患者5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡的比例為35%～45%。ⅢA期肺癌根治術(shù)后患者5年生存率為17.9%，ⅢB期為11.7%?？梢?jiàn)，提高遠(yuǎn)期生存率是肺癌防治的終極目標(biāo)。

何佩珊等回顧性分析中西醫(yī)結(jié)合（n=106）和西醫(yī)方案（n=106）治療老年晚期NSCLC氬氦刀冷凍術(shù)后患者，比較6個(gè)月和1年生存率，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組患者術(shù)后6個(gè)月生存率為68%，1年生存率為42%，術(shù)后生存期為15個(gè)月（95%CI：7.58～22.42）；西醫(yī)治療組患者術(shù)后6個(gè)月生存率為44%，1年生存率為25%，術(shù)后生存期為9個(gè)月（95%CI：4.60～13.40）。該研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥治療老年晚期NSCLC氬氦刀術(shù)后患者能帶來(lái)遠(yuǎn)期的生存獲益。李和根等研究中分析Ⅲa期NSCLC完全切除術(shù)后行輔助化療患者（n=240）的預(yù)后相關(guān)因素，研究中采用Kaplan-Meier法計(jì)算1、3、5年生存率、無(wú)病生存率、總生存期（overall survival，OS）及DFS，結(jié)果顯示，單純輔助化療患者的中位OS為26.70個(gè)月，而中醫(yī)藥聯(lián)合輔助化療患者的中位OS為34.27個(gè)月（P＜0.05）。表明中醫(yī)藥聯(lián)合輔助化療能顯著改善NSCLC術(shù)后患者的生存效益。謝國(guó)群等研究中分析中藥二陳湯輔助方案對(duì)NSCLC術(shù)后行輔助化療患者（n=50）的療效，結(jié)果顯示，治療后二陳湯輔助化療患者的治療總有效率為92.00%（單純化療患者為60.00%）；惡心嘔吐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少等化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于單純化療患者（P＜0.05）；治療后二陳湯輔助化療患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平顯著改善，其免疫相關(guān)因子CD3、CD4/CD8水平均顯著提高，CD8顯著降低（P＜0.05）。該研究也證實(shí)了中醫(yī)藥聯(lián)合輔助化療對(duì)于NSCLC術(shù)后患者生存效益的積極作用。

從如上的近年來(lái)關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)NSCLC術(shù)后患者生存率影響的研究報(bào)道可見(jiàn)，中醫(yī)藥在延長(zhǎng)NSCLC患者術(shù)后生存期方面具有積極的影響。

4 中醫(yī)藥對(duì)NSCLC 術(shù)后免疫功能的作用

機(jī)體有一系列的免疫監(jiān)視機(jī)制。現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多種細(xì)胞因子均參與了機(jī)體對(duì)腫瘤的防御過(guò)程。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是機(jī)體內(nèi)最為主要的免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者術(shù)前T細(xì)胞亞群、CD4/CD8比值和NK細(xì)胞數(shù)量顯著降低。國(guó)內(nèi)學(xué)者運(yùn)用益肺清化膏、人參粉膠囊治療NSCLC術(shù)后患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后機(jī)體內(nèi)的CD3、NK細(xì)胞均較治療前顯著增多（P＜0.05），表明益肺清化膏、人參粉膠囊等中醫(yī)藥可以提升NSCLC術(shù)后患者機(jī)體內(nèi)的相關(guān)免疫因子。夏學(xué)陽(yáng)采用中藥康萊特注射液聯(lián)合化療治療NSCLC術(shù)后患者，結(jié)果表明，中藥康萊特注射液聯(lián)合化療可顯著提高免疫功能，在鱗狀細(xì)胞癌及非鱗狀細(xì)胞癌組，中藥康萊特注射液聯(lián)合化療治療后患者的淋巴細(xì)胞亞群CD3CD19、CD3、CD4/CD8、CD3CD4以及 NK 細(xì)胞均升高，CD3CD8均降低（P＜0.05）。張利誠(chéng)等探討參一膠囊聯(lián)合化療對(duì)中晚期NSCLC患者T淋巴細(xì)胞亞群變化的影響，結(jié)果表明，中晚期NSCLC患者經(jīng)參一膠囊聯(lián)合化療可顯著提高近期療效，免疫功能[血清自然殺傷細(xì)胞活化性受體2D（natural killer cell group 2D，NKG2D）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2、IL-2）]及生活質(zhì)量均提高。謝昀潔等觀察參麥注射液在NSCLC患者（n=60）術(shù)后輔助化療（吉西他濱+順鉑）期間對(duì)免疫功能的影響，結(jié)果顯示，治療后參麥注射液聯(lián)合化療患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4+/CD8、CD19、NK 細(xì)胞）及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG、IgM水平均得到顯著性改善（P＜0.05），表明參麥注射液在NSCLC患者術(shù)后輔助化療中對(duì)機(jī)體免疫功能具有積極的提升作用。

從已有的臨床文獻(xiàn)報(bào)道可見(jiàn)，大量臨床研究結(jié)果證實(shí)中醫(yī)藥可影響機(jī)體內(nèi)細(xì)胞免疫因子的表達(dá)水平，改善NSCLC術(shù)后患者機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到輔助化療效果、更好地預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)。

5 中醫(yī)藥對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量的改善作用

截至目前，在客觀評(píng)價(jià)治療效果方面，現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)研究對(duì)療效的評(píng)價(jià)還需借助西醫(yī)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)有的評(píng)價(jià)手段，尚不足以準(zhǔn)確反映中醫(yī)藥治療的特色與療效。生活質(zhì)量的概念，涵蓋一個(gè)人的身心健康。因此，目前很多臨床研究中引用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）及生活質(zhì)量量表（quality of life，QOL）作為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療腫瘤療效的輔助手段。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)已成為腫瘤綜合治療領(lǐng)域中對(duì)于臨床療效評(píng)價(jià)的一個(gè)方面。

國(guó)內(nèi)研究報(bào)道顯示，中醫(yī)藥治療能使82.0%～90.0%的惡性腫瘤術(shù)后患者的KPS評(píng)分得到提高和達(dá)到穩(wěn)定水平。中醫(yī)藥能夠改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量，提升康復(fù)能力。趙曉菲等研究結(jié)果證實(shí)了欖香烯注射液聯(lián)合化療能顯著提升患者的生活質(zhì)量。李寧雁和鐘斯婷將補(bǔ)中益氣湯合沙參麥冬湯加減用于NSCLC術(shù)后患者，結(jié)果顯示，補(bǔ)中益氣湯合沙參麥冬湯加減聯(lián)合化療治療NSCLC患者的效果好，可明顯改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量。徐詠梅等研究也證實(shí)，中藥輔助動(dòng)脈灌注化療可提高晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，減輕化療不良反應(yīng)，且效果優(yōu)于單純?nèi)砘煛?/p>

從如上已有的研究報(bào)道可見(jiàn)，中醫(yī)藥有很好的改善NSCLC術(shù)后患者生活質(zhì)量的作用。

6 中醫(yī)藥在NSCLC 術(shù)后治療中尚存在的問(wèn)題與展望

肺癌患者病死率高，5年生存率不足20%。究其原因是肺癌早期診斷有困難，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多半是中晚期；肺癌術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差等。醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是循序漸進(jìn)和需要時(shí)間的，在短期內(nèi)上述問(wèn)題是無(wú)法解決的，因此臨床更需強(qiáng)調(diào)重視肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥在肺癌術(shù)后患者的輔助治療中取得了明顯的效果，尤其在改善患者生活質(zhì)量、提高免疫功能等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但是在中晚期NSCLC術(shù)后患者中應(yīng)用中醫(yī)藥輔助放化療，仍然面臨著包括如何更好降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)生存期等遠(yuǎn)期臨床效益的實(shí)際性臨床問(wèn)題。

今后，如何開(kāi)展多中心、大樣本量、隨機(jī)對(duì)照的中醫(yī)藥臨床研究，如何確定肺癌患者的個(gè)體化綜合治療方案，都是值得進(jìn)一步探討的臨床問(wèn)題。尤其在NSCLC術(shù)后患者的個(gè)體化治療方案的制訂方面，還需結(jié)合個(gè)體人群進(jìn)行辨證施治。比如，合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC術(shù)后患者，可能為脾虛痰濕證型；合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，可能存在血液的濃、黏、凝、聚的病理狀態(tài)，需考慮是否以活血化瘀法辨證施治。另外，如何在中醫(yī)藥基礎(chǔ)上整合針灸、推拿等中醫(yī)療法，達(dá)到與其他西醫(yī)療法的最優(yōu)聯(lián)合，均是未來(lái)中醫(yī)藥輔助治療NSCLC術(shù)后患者的重要研究課題方向。

綜上所述，現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥在肺癌術(shù)后患者生活質(zhì)量改善，調(diào)節(jié)免疫功能，降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存方面均具有一定的優(yōu)勢(shì)。已有的臨床研究缺乏多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)，本綜述對(duì)其結(jié)果的總結(jié)尚存在一定的局限性，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不很充分，有待今后繼續(xù)收集臨床研究報(bào)道數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和進(jìn)一步的總結(jié)分析。