馬 榕 孔慶玲 李 健 山東省日照市人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科 院感辦 介入放射科 76800

卟啉病作為罕見病，是由血紅素生物合成途徑中特異性酶缺乏導(dǎo)致的一種罕見的卟啉代謝紊亂性疾病。分為肝性血卟啉病和紅細(xì)胞生成性血卟啉病，肝性血卟啉病根據(jù)臨床表現(xiàn)的緩急被分為急性和慢性兩類；紅細(xì)胞生成性卟啉病分為先天性和獲得性兩類[1]。卟啉病臨床工作中容易被誤診或漏診的原因往往是臨床表現(xiàn)缺少特異性。本文報道2例早孕患者因急性腹痛反復(fù)就診，最終診斷為卟啉病的診治過程，以期讓廣大臨床工作者能夠?qū)策∵M(jìn)行早期識別，使患者得以早期診治。

1 病例資料

1.1 病例1 患者女性，37歲。停經(jīng)4+周，“間歇性腹痛1周”入院。無明顯誘因下出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，以左下腹為主，伴停止排氣排便，皮膚無皮疹。曾到當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診, 婦科超聲提示早孕，腹部立位平片見氣液平，結(jié)腸鏡檢查未見明顯異常，育有1子1女，既往妊娠無類似癥狀。當(dāng)?shù)貙ΠY支持治療效果不佳。因間歇性腹痛發(fā)作頻繁，入住我院急診科觀察治療。其間腹痛反復(fù)發(fā)作，實驗室化驗結(jié)果提示低鈉109mmol/L，余指標(biāo)無明顯異常，給予間苯三酚、奧美拉唑、濃鈉等藥物治療，疼痛無緩解，疼痛時予噴他佐辛1支 靜脈注射，效果可。因考慮疼痛可能與早孕有關(guān)，婦科建議待至孕50d左右行人工流產(chǎn)術(shù)治療?；颊吒共繜o明顯壓痛、氣過水聲、血管雜音，暫不考慮腸系膜血管缺血，不排除功能性腹痛，因低鈉原因不明，消化科同意轉(zhuǎn)入進(jìn)一步查明病因。轉(zhuǎn)科前，患者因排氣后疼痛緩解離院。院外3d后再次出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行人工流產(chǎn)術(shù)，疼痛仍未緩解，要求鎮(zhèn)靜劑治療，再次入住我院急診科，每天劇烈疼痛3～4次，每次要求應(yīng)用噴他佐辛1支 靜脈注射后疼痛可緩解。胸腹盆強化CT：胃壁及部分腸壁略厚，部分腸管擴張積氣并見氣液平面，腸梗阻可能。血鈉 130mmol/L。轉(zhuǎn)入消化科。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏86次/min，呼吸16次/min，血壓156/96mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清，精神不佳，自主體位，查體合作。全身皮膚未見異常改變，心肺無異常，腹軟，左下腹壓痛，無反跳痛。肝脾肋下未觸及，Murphy征(-)，移動性濁音陰性，腸鳴音活躍。神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。

診療經(jīng)過：紅細(xì)胞 3.99×1012/L，血紅蛋白 123g/L，總膽紅素 12.8μmol/L，血鈉 139mmol/L，尿膽紅素(-)，尿膽原++。血、尿滲透壓輕度降低。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陰性。風(fēng)濕相關(guān)系列檢測陰性。小腸鏡檢查：從肛側(cè)進(jìn)鏡，經(jīng)回盲瓣進(jìn)入回腸末端，繼續(xù)進(jìn)鏡約250cm反復(fù)嘗試均無法繼續(xù)進(jìn)鏡，退鏡：回腸各段黏膜光滑，黏膜下血管紋理清晰，未見異常?；孛げ考敖Y(jié)腸各段黏膜光滑，未見異常。小腸鏡檢查未見明顯異常。因腹痛、低鈉，結(jié)合病史及輔助檢查，內(nèi)分泌科會診高度懷疑卟啉病可能，建議將尿液放置在陽光下1～2h?；颊吣蛞悍胖藐柟庀?h后顏色從黃色變?yōu)榧t色，考慮血卟啉病可能，經(jīng)初步檢查示尿δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)、卟膽原(PBG)和尿卟啉均升高。給予高糖液體靜脈滴注，腹痛緩解出院。出院后隨訪患者，行基因檢測診斷為急性間歇性血卟啉病(Acute intermittent porphyria，AIP)。

1.2 病例2 患者女性，29歲。停經(jīng)39d，“陣發(fā)性腹痛伴血鈉降低18個月”入院。18個月前因闌尾炎行闌尾切除術(shù)，術(shù)后腹痛、便秘，手術(shù)1周后突然出現(xiàn)言語、意識不清，伴有四肢抽搐、牙關(guān)緊閉、雙手緊握1h，查血鈉95.6mmol/L，伴發(fā)熱，體溫最高39.2℃，入住ICU治療后言語、意識恢復(fù)正常，腹痛、便秘?zé)o緩解，血鈉129mmol/L，給予抗感染、止痛、補鈉、營養(yǎng)支持治療后好轉(zhuǎn)出院。自述院外復(fù)查血鈉正常。5d前無明顯誘因下再次出現(xiàn)腹痛，以下腹部為主，伴有惡心、嘔吐，皮膚未見皮疹。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鈉115mmol/L，HCG 1 317mIU/ml。給予靜脈補鈉治療無明顯好轉(zhuǎn)。至我院急診科，查血鈉121mmol/L，血紅蛋白104g/L，婦科超聲：宮腔內(nèi)囊性回聲，左卵巢囊性回聲(黃體？)，盆腔少量積液。盆部CT：橫結(jié)腸彌漫性腸脹氣，盆腔少量積液。收入內(nèi)分泌科。

入院查體：體溫36.9℃，脈搏104次/min，呼吸20次/min，血壓137/80mmHg。神志清，精神可，自主體位，查體合作。全身皮膚未見異常改變，心肺無異常，腹部平坦，可見3處愈合良好陳舊性手術(shù)疤痕，未見胃腸型及蠕動波，臍周壓痛，反跳痛。肝脾肋下未觸及，Murphy征(-)，移動性濁音陰性。神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。

診療經(jīng)過：血紅蛋白103g/L，血鈉128mmol/L，HCG 4 652mIU/ml，尿膽紅素(-)，尿膽原++，血滲透壓輕度降低?；颊吣蛞悍胖藐柟庀?h后從黃色變?yōu)榫萍t色，結(jié)合患者腹痛、便秘、低鈉病史，考慮卟啉病可能，經(jīng)初步檢查示尿ALA、PBG和尿卟啉均升高。給予濃鈉、高糖等藥物及人工流產(chǎn)術(shù)治療后，腹痛緩解出院。出院后隨訪，因經(jīng)濟原因未行基因檢測。

2 討論

AIP作為常染色體顯性遺傳性疾病，基因位于11q23，是卟啉病中最常見的一種類型，屬于急性肝性血卟啉病。因血紅素生物合成途徑中的第三種酶——PBG脫氨酶缺乏所致，使得ALA及PBG合成增加，從尿中排出增加，故可通過尿液檢測ALA和PBG。ALA和PBG在體內(nèi)沉積，因其具有神經(jīng)毒性，成為引起AIP患者復(fù)雜臨床癥狀的主要原因。臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、神經(jīng)精神癥狀和皮膚癥狀[2-3]。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，以腹痛為首發(fā)表現(xiàn)者在發(fā)病人群中較為常見，而以神經(jīng)精神癥狀和皮膚癥狀首發(fā)者較為少見。腹痛常表現(xiàn)為急性腹痛，疼痛部位不固定，以中腹劇烈絞痛常見，可有肌緊張、反跳痛，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，伴惡心、嘔吐等，往往需要強效鎮(zhèn)痛藥止痛，但應(yīng)注意避免產(chǎn)生藥物依賴。本文2例患者均以急性腹痛為首發(fā)表現(xiàn)，尤其是病例1的患者，早期診斷過程中對噴他佐辛的鎮(zhèn)痛需求，從起初1支/24h，到后期最多時可達(dá)5支/24h，經(jīng)過治療后腹痛癥狀解除。

AIP患者中，20%～30%會出現(xiàn)不同精神癥狀，如焦慮、抑郁、神經(jīng)衰弱、癔病樣表現(xiàn)等。因癥狀缺乏特征性，不易早期識別，常與腹痛、皮膚癥狀等合并出現(xiàn)。本文2例患者均在診治過程中有不同程度的精神癥狀發(fā)作。皮膚癥狀多見于遲發(fā)性皮膚卟啉病(Porphyria cutanea tarda，PCT)，屬于慢性肝性血卟啉病。AIP多無皮膚改變[4]，本文2例患者皮膚均未見異常。

AIP急性發(fā)作時最常出現(xiàn)的電解質(zhì)紊亂是低鈉血癥，考慮與下丘腦損害引起的抗利尿激素分泌紊亂有關(guān)[5]。低鈉血癥的癥狀主要是神經(jīng)精神癥狀，常見表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、精神狀態(tài)改變和癲癇發(fā)作等。治療以嚴(yán)格控制補鈉速度的補充濃鈉為主。因抗利尿激素分泌不適當(dāng)引起者，應(yīng)限水；若發(fā)生難以糾正的頑固性低鈉血癥，可考慮使用抗利尿激素受體拮抗劑——托伐普坦。當(dāng)患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，抗癲癇藥物的應(yīng)用需要慎重，丙泊酚和加巴噴丁相對安全。

AIP 發(fā)作的誘因包括妊娠、饑餓、感染、藥物、情緒緊張等。妊娠是本文AIP患者發(fā)病的誘因，激素變化、嘔吐導(dǎo)致的禁食時間延長以及懷孕期間使用的一些藥物可能會導(dǎo)致卟啉病的急性發(fā)作，尤其在妊娠早期，如果先前沒有診斷出卟啉病，則更容易誘發(fā)卟啉病發(fā)作。AIP患者的妊娠往往表現(xiàn)為較高的自然流產(chǎn)率、高血壓、低出生體重兒和相當(dāng)高的死亡率(2%～42%)[3，6-8]，但在整個懷孕期間的密切管理可以確保良好的結(jié)果。在臨床癥狀改善之前，建議采取補充高糖液體等對癥治療。專家共識指出血紅素治療可降低嚴(yán)重的急性肝卟啉病的死亡率[9]，且有部分報告支持在懷孕期間使用精氨酸血紅素，對妊娠結(jié)局沒有不利影響[3，7]，但目前國內(nèi)尚無廣泛應(yīng)用。因AIP尚無特效治療，祛除誘因便成為治療過程中最重要的內(nèi)容，因此對于妊娠婦女分娩方式的選擇，剖宮產(chǎn)比較恰當(dāng)。本文2例卟啉病患者，妊娠前均未診斷出卟啉病，在妊娠早期發(fā)病，為祛除誘因，均采用人工流產(chǎn)術(shù)結(jié)束妊娠，術(shù)后卟啉病得到有效控制，癥狀緩解，為后期再次妊娠及妊娠期間的密切管理提供了機會。

AIP的基因治療在國外已成為一個研究熱點，預(yù)期可減少與當(dāng)前治療相關(guān)的重大并發(fā)癥的發(fā)生。但由于AIP基因突變具有較大的可變性，以及基因組研究的風(fēng)險性，目前該治療方案尚無可操作性，僅限于實驗研究[10]。國內(nèi)治療仍以避免誘因，對癥處理和高糖治療為主。

急性腹痛是門診接診中常見的首發(fā)癥狀，患者常就診于急診科、心內(nèi)科、消化內(nèi)科、全科醫(yī)學(xué)科、婦產(chǎn)科、普外科等多個臨床科室，因病因復(fù)雜，常因與心血管疾病、消化道疾病、婦產(chǎn)科疾病等鑒別耗時長，導(dǎo)致確診時間延長，患者疼痛不能及時解除，對患者的身心健康及經(jīng)濟支出增加負(fù)擔(dān)。而育齡女性合并早孕，更是提高了急性腹痛診治的復(fù)雜性。臨床醫(yī)生在診療過程中常以常見疾病的常見癥狀入手，對罕見病的識別往往是在排除常見病的常見癥狀及少見癥狀之后，導(dǎo)致患者的急性腹痛癥狀不能及時尋找病因。血卟啉病作為罕見病，在臨床診療工作中極容易被忽視，誤診是很常見的[3]。因此掌握罕見病的識別及診治，特別是臨床一線工作者，將對盡早解除患者痛苦起到重要作用。

對于無明顯原因出現(xiàn)腹痛、低鈉血癥，影像學(xué)具有腸梗阻表現(xiàn)的患者，應(yīng)及早考慮卟啉病的可能，基因檢測已成為確診AIP的金標(biāo)準(zhǔn)[11]，但是目前國內(nèi)大部分醫(yī)院都無法進(jìn)行基因檢測明確診斷，很多都是基于臨床表現(xiàn)、血液及尿液的生化檢查而疑診此病，因此早期篩查小便顏色成為初步診斷的重要手段?；蛑委熞殉蔀檫策≈委煹臐撛诎悬c，有希望為將來卟啉病患者的治愈提供福音。綜上所述，本文報道了2例早孕婦女，以急性腹痛反復(fù)發(fā)作就診，輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，后住院最終確診為卟啉病，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧性分析，旨在普及臨床醫(yī)生對罕見病的認(rèn)識，能夠在臨床診療中及時發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確診斷。