趙旦波 林義 張敏青 李新祥

乳腺癌嚴(yán)重威脅女性身心健康，其發(fā)病率和病死率均位居女性惡性腫瘤首位[1]。臨床對乳腺癌分子分型的提出個體化治療[2]。早期相關(guān)研究證實超聲影像學(xué)在乳腺癌分子分型診斷中有積極作用[3]，但目前關(guān)于不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學(xué)、病理特點(diǎn)及預(yù)后情況尚無系統(tǒng)性研究。本次研究對126例乳腺癌患者展開回顧性分析，旨在為乳腺癌患者個體化治療方案制定和預(yù)后判斷提供重要參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1 月至2015年1 月溫嶺市第一人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)組織病理診斷明確的126例乳腺癌患者臨床資料。研究患者的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①臨床資料完整；②符合乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)影像學(xué)檢查、實驗室檢查確診為乳腺癌；③超聲影像學(xué)資料和隨訪資料完善；④超聲檢查前未接受穿刺、放化療等。研究患者的排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療方案不詳者；②合并惡性腫瘤者；③妊娠期或哺乳期女性者；④圖像采集不清晰者；⑤重度肝腎功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過查閱本院超聲影像中心乳腺癌患者病歷資料，收集包含性別、年齡、體重指數(shù)、絕經(jīng)情況、瘤灶部位、瘤灶大小、病理分型、臨床分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、治療方案等。

1.2.2 分子分型判斷 采用免疫組化法染色，取4 μm厚組織標(biāo)本切片，脫蠟水化，檸檬酸鹽（pH 6.0）行抗原修復(fù)，每張切片滴加50 μl 一抗，4 ℃孵育過夜，經(jīng)磷酸鹽緩沖鹽溶液沖洗，每張切片加PV 9 000 試劑50 μl，37 ℃孵育40 min；二氨基聯(lián)苯胺顯色，蘇木精復(fù)染，脫水，封固。由2 名專業(yè)病理醫(yī)師盲法分析組織標(biāo)本免疫組化染色情況。根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）免疫組化情況將乳腺癌分為：Luminal A 型或B 型、HER-2 過表達(dá)型、三陰型[5]。

1.2.3 超聲影像學(xué)檢查方法 采用GE LOGIQ E9超聲診斷儀，探頭頻率為5～12 MHz?；颊呷⊙雠P位，確保雙側(cè)乳房和雙側(cè)腋窩徹底暴露，掃描雙側(cè)乳腺和腋窩，一旦探測到可疑病灶，即刻對病灶進(jìn)行多切面和多角度的掃查，同時對圖像進(jìn)行存儲，截取病灶血流最豐富處作為切面。由2 名專業(yè)的影像學(xué)醫(yī)師對圖像進(jìn)行回放分析，記錄病灶區(qū)超聲影像學(xué)特點(diǎn)，如形態(tài)、有無毛刺征、有無強(qiáng)回聲暈、有無微小鈣化灶等。

1.2.4 預(yù)后隨訪 末次隨訪時間為2020 年1 月，記錄患者預(yù)后隨訪情況，記錄患者的總生存率期和無進(jìn)展生存期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學(xué)特點(diǎn)比較 納入患者中Luminal A 或B 型53例、HER-2 過表達(dá)型31例、三陰型42例。不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學(xué)特點(diǎn)比較見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學(xué)特點(diǎn)比較/例

由表1 可見，乳腺癌患者超聲影像學(xué)特點(diǎn)以形態(tài)不規(guī)則、毛刺征、強(qiáng)回聲暈、后方回聲衰減等為主要特征。三組乳腺癌患者腫塊形態(tài)、毛刺征、強(qiáng)回聲暈、后方回聲有無衰減比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=10.19、14.59、44.79、38.14，P均＜0.05）。其中HER-2 過表達(dá)型乳腺癌患者腫塊形態(tài)不規(guī)則、強(qiáng)回聲暈、后方回聲衰減檢出率均高于Luminal A或B 型，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=8.81、35.28、34.86、12.49、29.60、27.86，P均＜0.05）。

2.2 不同分子分型乳腺癌患者病理特點(diǎn)比較見表2

表2 不同分子分型乳腺癌患者病理特點(diǎn)比較/例

由表2 可見，三組乳腺癌患者的腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=11.30、9.48、7.66，P均＜0.05），其他病灶位置、病理分型、絕經(jīng)狀態(tài)、手術(shù)方式、腫瘤家族史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=1.92、1.92、0.36、1.03、0.65，P均＞0.05）。HER-2過表達(dá)型乳腺癌患者腫瘤直徑＞2 cm、臨床分為Ⅲ期占比均明顯高于Luminal A 或B 型、三陰型（χ2分別=11.19、5.31、11.30、10.90，P均＜0.05），三陰型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10 個占比均高于Luminal A 或B 型、HER-2 過表達(dá)型，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=13.58、9.86，P均＜0.05）。

2.3 不同分子分型乳腺癌患者預(yù)后比較見表3

表3 不同分子分型乳腺癌患者預(yù)后比較/月

由表3 可見，不同分子分型乳腺癌患者治療后1 年總生存期、無進(jìn)展生存期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（F分別=0.33、0.63，P均＞0.05），治療后3 年、5 年的總生存期、無進(jìn)展生存期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F分別=14.57、19.36、16.57、24.43，P均＜0.05）。其中Luminal A 或B 型乳腺癌患者治療后3 年、5 年的總生存期、無進(jìn)展生存期均明顯長于HER-2 過表達(dá)型、三陰型，且三陰型也明顯長于HER-2 過表達(dá)型，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=5.27、10.32、9.97、13.89、3.18、4.99、4.81、6.58、2.26、6.05、5.67、8.14，P均＜0.05）。

3 討論

乳腺癌作為一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，同一病理分型腫瘤的基因表達(dá)譜不同，其生物學(xué)行為以及治療效果、預(yù)后評估存在較大差異，故而傳統(tǒng)病理組織學(xué)分類以及臨床分期較難滿足精準(zhǔn)地診療需求；早期汪玲等[6]研究表明，不同分子亞型乳腺癌患者見存在明顯的異質(zhì)性，而分子分型與預(yù)后分期結(jié)合可為乳腺癌精準(zhǔn)的個體化治療方案的制定提供參考。李雙等[7]通過探究不同分子分型、臨床病理特征與乳腺癌患者預(yù)后關(guān)系，結(jié)果證實腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為乳腺癌患者術(shù)后5 年生存期、無病生存期等的影響因素。此外，相關(guān)研究表明不同分子分型的乳腺癌患者的新生血管存在差異，而超聲影像學(xué)技術(shù)可清晰顯示病灶中微小血管和低速血流，在檢測新生血管中有積極作用[8]。因此，積極分析不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學(xué)、病理特點(diǎn)及預(yù)后明顯，或可為乳腺癌有效治療提供參考。

本次研究結(jié)果顯示乳腺癌患者超聲影像學(xué)特點(diǎn)以形態(tài)不規(guī)則、毛刺征、強(qiáng)回聲暈、后方回聲衰減等為主要特征，其中HER-2 過表達(dá)型乳腺癌患者腫塊形態(tài)不規(guī)則、強(qiáng)回聲暈、后方回聲衰減檢出率最高，而Luminal A 或B 型毛刺征占比最高，表明不同分子分型乳腺癌患者分別具備不同的超聲影像學(xué)特點(diǎn)，超聲造影通常借助于增強(qiáng)病灶和周圍組織的對比度，繼而清晰顯示病灶中微小血管與低速血流，加之超聲造影劑較難透過細(xì)胞間隙進(jìn)入組織間隙，在提高血液與周圍組織間對比度方面有積極意義[9]。而三種不同分子分型乳腺癌患者超聲影像學(xué)表現(xiàn)差異，分析原因有：Luminal A 或B 型以經(jīng)超聲檢查的毛刺征相對較多，乳腺癌癌細(xì)胞沿導(dǎo)管浸潤，而其營養(yǎng)主要源自周圍的新生血管有關(guān)，而有毛刺征像乳腺癌患者瘤灶侵襲性、組織學(xué)分級相對較低；HER-2 過表達(dá)型乳腺癌患者的血管內(nèi)皮生長因子高表達(dá)，會進(jìn)一步刺激新生血管沿腫瘤周圍向癌灶中心生長，而導(dǎo)致HER-2 過表達(dá)型乳腺癌患者的病灶侵襲性強(qiáng)，不規(guī)則形態(tài)腫塊更多、強(qiáng)回聲暈、后方回聲衰減信號更明顯；三陰型超聲檢查中不規(guī)則形態(tài)檢出率也高，考慮可能原因為此類型患者病灶生長迅速，多呈推擠性生長，易致病灶邊界癌細(xì)胞及其周邊新生血管與正常乳腺腺體的分界較為清晰有關(guān)，故而推測或許能夠借助于超聲影像學(xué)檢查結(jié)果為乳腺癌分子分型的確診提供參考。

本次研究結(jié)果還顯示，HER-2 過表達(dá)型乳腺癌患者腫瘤直徑＞2 cm、臨床分期為Ⅲ期占比均明顯高于Luminal A 或B 型、三陰型，三陰型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10 個占比均明顯高于Luminal A 或B 型、HER-2過表達(dá)型（P均＜0.05），表明HER-2 過表達(dá)型乳腺癌患者不良預(yù)后風(fēng)險較高，而三陰型乳腺癌患者惡性程度高，進(jìn)一步分析結(jié)果顯示Luminal A或B型乳腺癌患者治療后3、5 年總生存期、無進(jìn)展生存期均明顯長于HER-2 過表達(dá)型、三陰型（P均＜0.05）。初步證實Luminal 型乳腺癌患者預(yù)后較好，主要是因為由于Luminal 型乳腺癌腫瘤激素受體的表達(dá)均為陽性，對他莫昔芬較為敏感[10]，故而此類患者預(yù)后良好、無病生存期長。早期有研究表明三陰型乳腺癌患者ER、PR、HER-2 表達(dá)均為陰性，此型乳腺癌預(yù)后最差、無進(jìn)展生存期最短[11]，而本次研究則證實HER-2 過表達(dá)型治療后預(yù)后較三陰型差，考慮原因是因為本次研究中HER-2 過表達(dá)型腫瘤直徑、臨床分期均高于三陰型[12]，而早期研究認(rèn)為三陰型預(yù)后最差的前提條件是三種分型乳腺癌患者腫瘤大小和分期相同。

綜上所述，不同分子分型乳腺癌患者超聲影像、病理特點(diǎn)和預(yù)后存在一定差異性，臨床或可借助于超聲影像學(xué)檢查同時結(jié)合乳腺癌患者病理特點(diǎn)明確乳腺癌分子分型，對合理有效治療方案制定和患者預(yù)后改善有積極意義。但本次研究屬于回顧性分析，數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性存在爭議，此外存在隨訪時間較短、樣本量較少等，未來還需進(jìn)一步開展前瞻性多中心研究。