楊學(xué)妞，廖會姝，包華瓊，丁杰，李璐

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指連續(xù)發(fā)生≥2次并于妊娠28周內(nèi)的胎兒丟失，其中，發(fā)生在妊娠12周以內(nèi)的RSA稱為早期RSA，其為常見的病理妊娠之一，且RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率為40%～80%[1]。在RSA中，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)約占45%～50%，其治療難度較大，嚴(yán)重危害女性的身心健康[2]。目前，臨床上早期URSA患者的治療，主要是妊娠后給予外源性孕激素行保胎治療[3-4]。地屈孕酮為臨床常用的一種孕激素，可通過與受體結(jié)合，抑制花生四烯酸的釋放，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成孕酮阻滯因子(progesterone induced blocking factor,PIBF)，從而發(fā)揮保胎功能，減少流產(chǎn)風(fēng)險，但部分患者的整體療效仍欠佳[5]。滋腎育胎丸具有健脾補腎、益氣培元、養(yǎng)血安胎之功效。本文重點觀察地屈孕酮聯(lián)合滋腎育胎丸治療早期URSA的臨床效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年7月至2019年12月于重慶市人口和計劃生育科學(xué)技術(shù)研究院附屬醫(yī)院生殖中心就診的83例早期URSA患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 西醫(yī)診斷參照《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[6]，中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中有關(guān)URSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 自然流產(chǎn)史≥2次，現(xiàn)停經(jīng)時間5～11+6周，超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 染色體、內(nèi)分泌、凝血功能、生殖解剖異常者；② 合并盆腹腔病變?nèi)鐚m頸粘連、子宮腺肌病、子宮肌瘤等；③ 近期有感染、手術(shù)史者；④ 重要臟器功能障礙、自身免疫性疾病、精神異常者。按用藥方案分為對照組41例和觀察組42例。觀察組年齡21～41歲，平均(29.75±3.24)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均(3.53±0.45)次；孕周5～12周，平均(9.45±0.86)周。對照組年齡21～39歲，平均(29.72±3.25)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均(3.50±0.43)次；孕周5～12周，平均(9.51±0.88)周。兩組年齡、流產(chǎn)次數(shù)、孕周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組口服地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V.，注冊證號H20170221，規(guī)格：10 mg/片)治療，10 mg/次，2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服滋腎育胎丸(廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z44020008，規(guī)格：5 g)治療，5 g/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療至孕12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 心理狀態(tài)評分 治療前后，采用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)測定患者的焦慮、抑郁心理狀態(tài)，根據(jù)中國常模結(jié)果[8]，SAS臨界值為50分，SDS臨界值為53分，大于臨界值則表示存在焦慮、抑郁心理狀態(tài)，且得分越高，焦慮、抑郁心理狀態(tài)越嚴(yán)重。

1.3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：B超檢查孕囊大小、胚胎發(fā)育與孕周相符，陰道出血、腹脹不適、下腹隱痛、腰膝酸軟等證候積分減少≥70%；有效：B超檢查孕囊大小、胚胎發(fā)育與孕周基本相符，證候積分減少30%～69%；無效：B超檢查孕囊大小、胚胎發(fā)育小于孕周，胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育，甚至流產(chǎn)，證候積分減少<30%或增加[9]。總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 人絨毛膜促性腺激素水平測定 治療前、治療后間隔4～7 d采集空腹靜脈血2 mL共3次，經(jīng)3 000 r/min離心10 min，取上清液，采用貝克曼全自動發(fā)光化學(xué)免疫分析儀及其配套試劑檢測β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)水平。

1.3.4 Th1/Th2細(xì)胞因子水平檢測 治療前后，采集晨起空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用流式細(xì)胞儀(BD FACS Canto II，美國)及細(xì)胞因子檢測試劑盒(Z6410087，同生時代生物，中國北京)檢測Th1[γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-2]，Th2(IL-4、IL-6、IL-10)水平。

1.3.5 保胎結(jié)局 統(tǒng)計再次流產(chǎn)率、早產(chǎn)率(妊娠滿28周至不足37周)[10]、足月產(chǎn)率，并計算保胎成功率，保胎成功的評價標(biāo)準(zhǔn)為：B超顯示胚胎發(fā)育良好，妊娠維持至足月分娩，或早產(chǎn)但胎兒存活。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組心理狀態(tài)評分比較

治療后，兩組SAS、SDS評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。

表1 兩組心理狀態(tài)評分比較(分，

2.2 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.790，P=0.029)，詳見表2。

表2 兩組療效比較[例(%)]

2.3 兩組血清β-人絨毛膜促性腺激素增長水平比較

治療后，兩組血清β-hCG水平均較治療前提升，且觀察組血清β-hCG水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組血清β-hCG水平比較

2.4 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

治療后，兩組血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均下降，IL-4、IL-6、IL-10水平均升高，且觀察組血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均低于對照組，IL-4、IL-6、IL-10水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表4 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

續(xù)表

2.5 兩組保胎結(jié)局比較

兩組保胎結(jié)局比較，觀察組保胎成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.790，P=0.029)，詳見下頁表5。

表5 兩組保胎結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

RSA的病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境、心理等其他不良因素，在排除上述和非免疫因素及自身免疫紊亂后的URSA，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)，其中輔助性T淋巴細(xì)胞-Th1/Th2細(xì)胞因子異常是同種免疫型RSA原因之一[6]。

研究認(rèn)為，Th1型細(xì)胞因子和Th2型細(xì)胞因子參與妊娠免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)[11]。根據(jù)妊娠中的Th1/Th2模式，Th1細(xì)胞因子主要功能為免疫殺傷作用，Th2細(xì)胞因子主要功能為免疫保護作用。Th2型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-6、IL-9、IL-10及IL-13)占主導(dǎo)地位時，則增強母體體液免疫功能，抑制母體細(xì)胞免疫發(fā)生，促進(jìn)成功妊娠；但當(dāng)Th1細(xì)胞因子(如IFN-、IL-2及TNF-α)占主導(dǎo)地位時，可減少免疫保護因子的產(chǎn)生，抑制胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)胎兒-母體界面血栓形成和炎癥的發(fā)生等，并破壞母體免疫耐受，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[12]。在正常妊娠過程中，Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清β-hCG水平高于對照組，血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均低于對照組，IL-4、IL-6、IL-10水平均高于對照組，且保胎成功率為88.10%，高于對照組的68.29%，與既往文獻(xiàn)報道一致[13]。

URSA治療難度較大，嚴(yán)重危害女性的身心健康，患者普遍存在焦慮、抑郁等負(fù)性心理狀態(tài)[14-15]。西醫(yī)在治療早期URSA上多予以外源性補充孕激素，以提高妊娠成功率。地屈孕酮為天然孕激素經(jīng)紫外光照射后加工而成，可通過與受體結(jié)合，抑制花生四烯酸釋放，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成PIBF，PIBF可通過影響Th1/Th2平衡、增加Th2型細(xì)胞因子生成、誘導(dǎo)偏向Th2的免疫反應(yīng)并抑制來促進(jìn)胚胎存活[16]。

此外，地屈孕酮的主要代謝產(chǎn)物二氫地屈孕酮(DHD)同樣保留了地屈孕酮的免疫調(diào)節(jié)作用，顯著抑制Th1細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的生成[17]。

除了前述通過PIBF途徑調(diào)節(jié) Th1/Th2平衡以外，對RSA婦女外周血單核細(xì)胞的研究表明，孕酮可直接抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Th1細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α，上調(diào) Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-6的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th1向 Th2細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)變，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡。另有研究表明，子宮胎盤動脈血流阻力增加可能是流產(chǎn)的一個征兆。一氧化氮可以顯著降低子宮動脈阻力指數(shù)，增加血流量。

以地屈孕酮為代表的孕激素，可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成，增加子宮血流，起到妊娠保護的作用。此外，子宮收縮異常也可能是自然流產(chǎn)的發(fā)生因素之一，地屈孕酮可快速、直接抑制子宮平滑肌收縮[17],以此發(fā)揮保胎作用，減少流產(chǎn)風(fēng)險。而且地屈孕酮不具有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素樣作用，不影響性腺功能，不會使胚胎雙性化[18]。

祖國醫(yī)學(xué)多將URSA歸屬于“數(shù)墮胎”、“屢孕屢墮”、“滑胎”等范疇，病因病機為腎虛則胎失所系，沖任虧虛；脾虛血瘀，血不能入胎胞，則胞宮失于營陰濡養(yǎng)，胞胎無血以生，沖任乏源；脾腎兩虛，體內(nèi)痰濕濁熱久蘊不除，可下注沖任胞宮，阻遏胞脈，耗傷精血，損及胞宮，致胎動不安。故而主張以健脾補腎、益氣養(yǎng)血、清熱活血為治之大法。滋腎育胎丸由“壽胎丸”改良而成，方中人參補氣固脫；續(xù)斷、桑寄生補肝腎、益血安胎、固沖任；巴戟天、鹿角霜補腎助陽；枸杞子、首烏、阿膠補益肝腎、滋陰補血；黨參安胎、補中益氣、滋陰潤燥；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水、安胎；砂仁行氣調(diào)中、和胃、醒脾；熟地黃補精益髓、滋陰補血；艾葉溫經(jīng)散寒；杜仲固腎安胎。諸藥合用，全方共奏健脾補腎、益氣培元、養(yǎng)血安胎之功效[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組SAS、SDS評分均低于對照組，且總有效率高于對照組，與既往文獻(xiàn)[20]報道相吻合。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，滋腎育胎丸能夠通過增加孕激素、雌二醇水平，抑制不規(guī)則宮縮，降低不自主宮縮的頻率、力度，使子宮肌纖維松弛，并改善子宮動脈血流及缺血缺氧狀態(tài)、高凝狀態(tài)、血栓前狀態(tài)，改善胎盤灌注及血液循環(huán)，使妊娠得以繼續(xù)[21]；同時，滋腎育胎丸中的菟絲子、桑寄生等可調(diào)控活化T細(xì)胞，促進(jìn)其分化及免疫耐受，抑制Th1細(xì)胞增殖并限制其產(chǎn)生IFN-γ、IL-2及TNF-α等細(xì)胞因子，并誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生，恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，以維持正常妊娠，防止流產(chǎn)風(fēng)險，以此提升保胎成功率[22]。

綜上所述，地屈孕酮聯(lián)合滋腎育胎丸在早期URSA患者的保胎治療，通過中西醫(yī)結(jié)合緩解焦慮抑郁心理狀態(tài)，抑制子宮收縮，同時共同發(fā)揮調(diào)節(jié)URSA患者Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的生成并增強其優(yōu)勢作用，并對改善子宮動脈血供、胎盤灌注、母胎介面微循環(huán)狀態(tài)以及改善β-hCG增長水平，也發(fā)揮了協(xié)同增效作用，從而進(jìn)一步提升療效及保胎治療的妊娠成功率。鑒于本研究納入的樣本量較少，對結(jié)果的可靠性可能存在一定影響，未來擬增設(shè)單用滋腎育胎丸作為對照組，開展多中心、大樣本的隨機對照研究進(jìn)一步探索驗證。