張汀樾, 李鈺婷, 李小舟, 李 健, 江 波

(1. 中南大學湘雅醫(yī)學院, 湖南 長沙, 410013;2. 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院 婦科, 北京, 100038;3. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)腫瘤綜合治療科, 北京, 100038)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)曾被稱為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[1], 鑒于對脂肪性肝病發(fā)病機制的不斷了解, 2020年國際專家共識[2]建議將NAFLD更名為MAFLD, 并提出了新的更為積極的診斷標準，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病等病因。MAFLD是引起慢性肝病的最常見原因，其流行病學和人口特征在世界范圍內(nèi)各不相同，但通常平行于肥胖癥的患病率[3]。調(diào)查[4]表明，大部分肥胖癥會發(fā)展為MAFLD。治療肥胖癥和MAFLD最常用和有效的措施是生活方式干預和減重手術(shù)[5]。

作為飲食干預措施之一，生酮飲食已被越來越多地應用于肥胖癥的治療。生酮飲食的特點是3%～5%的供能來自于碳水化合物, 70%～75%的供能來自于脂肪，故生酮飲食的脂肪攝入比例遠遠高于均衡飲食。標準化生酮飲食的減脂減重效果是明確的，對MAFLD的療效也有報道。飲食習慣在MAFLD的發(fā)生、發(fā)展和治療中起到重要作用[6]。研究[7]表明，即使體質(zhì)量保持不變，高脂飲食也可能導致肝細胞發(fā)生脂肪變性，從而導致MAFLD的發(fā)生與加重。這與生酮飲食減脂減重以及改善MAFLD似乎形成悖論。本研究對生酮飲食與MAFLD的關(guān)系進行綜述。

1 生酮飲食及其應用

生酮飲食是指對每日攝入能量總額進行限定，且碳水化合物攝入量限制在50 g/d以下，蛋白質(zhì)攝入為1 g/(kg·d), 其余的能量由脂肪供給的飲食方式。生酮飲食有多種類型，其共同點為嚴格限制碳水化合物的攝入[8]。生酮飲食分類及其具體要求見表1。當生酮飲食作為糖尿病、多囊卵巢綜合征(PCOS)的干預措施時，每日攝入能量約為患者的基礎(chǔ)代謝量[9-10]。

表1 生酮飲食分類及其具體要求

1921年，生酮飲食被確定為難治性癲癇的替代療法[11]。由于饑餓或糖供給不足而動用機體內(nèi)的脂肪，在肝內(nèi)經(jīng)β-氧化產(chǎn)生的大量乙酰CoA, 部分被轉(zhuǎn)變成酮體，包括β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，并向肝外輸出，進入血液循環(huán)。治療難治性癲癇的機制尚未明確，目前的研究多集中于β-羥丁酸對信號通路和離子泵的影響。近年來，因生酮飲食療法具有良好的有效性并易于堅持，越來越多的人采取生酮飲食療法來達到減輕體質(zhì)量的目的[12]。

2 MAFLD

2.1 MAFLD的特征及危險因素

成人MAFLD患病率為10%～30%[2], 是引起慢性肝病的最常見原因。預計到2030年, MAFLD將成為肝移植的最常見原因[3]。MAFLD最重要的危險因素為代謝綜合征。70%的肥胖癥患者和80%的糖尿病患者合并MAFLD[13]。MAFLD與代謝綜合征可能存在雙向影響[14]。

2.2 MAFLD的可能發(fā)病機制

MAFLD的特征是肝脂肪堆積，并可增高肝炎、肝纖維化和肝癌的風險。MAFLD病因?qū)W機制尚不清楚。近年來有多種機制假說，其共同點為胰島素抵抗在MAFLD發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用[15]。脂肪組織中的胰島素抵抗導致脂解作用失調(diào)，從而導致脂肪酸的不適當釋放。游離脂肪酸與肝細胞膜的Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合，調(diào)控糖脂代謝過程，同時激活核因子-κB(NF-κB)炎癥相關(guān)信號通路，在脂毒性和炎癥間形成惡性循環(huán)，從而使肝臟組織發(fā)生病理學和生化特征的復雜變化[3]。

3 生酮飲食與MAFLD的關(guān)系

胰島素抵抗、肥胖癥與MAFLD密切相關(guān)[16-17]。胰島素抵抗是肝細胞脂肪變性的重要環(huán)節(jié)之一[13]。降低胰島素抵抗水平是治療MAFLD的重要環(huán)節(jié)。減重能有效治療MAFLD, 降低>5%的體質(zhì)量將顯著改善MAFLD患者的NAFLD活動性積分(NAS)[18]。

3.1 生酮飲食與胰島素抵抗

生酮飲食在干預2型糖尿病中具有顯著效果[9]。因嚴格限制碳水化合物的攝入，胰島素水平反饋性下降[19]、胰島素受體敏感性增加[20]、胰島素生長因子-1(IGF-1)水平下降[21], 肝糖原的分解速度穩(wěn)定，減少了2型糖尿病患者血糖的波動。

一項臨床隨機對照研究[22]提示，生酮飲食顯著改善患者的血糖狀況，并降低空腹胰島素水平。另一項多中心隨機臨床試驗[23]提示，與低熱量飲食相比，生酮飲食可有效改善2型糖尿病患者血糖，具有良好的安全性與耐受性。隨機對照研究[24]將生酮飲食與美國糖尿病協(xié)會(ADA)建議的飲食方式對比，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可明顯降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯及體質(zhì)量水平。研究[25]表明，生酮飲食可有效改善2型糖尿病患者的空腹胰島素水平與胰島素抵抗。一項隨機對照研究[26]將生酮飲食與中碳水-限制卡路里-低脂飲食(MCCR)對比，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可以降低2型糖尿病患者的糖尿病相關(guān)藥物使用量。上述研究充分說明了生酮飲食干預治療2型糖尿病患者的有效性和安全性。

除2型糖尿病外，多囊卵巢綜合征也是與胰島素抵抗極為相關(guān)的常見疾病之一。PCOS患者胰島素抵抗的原因是胰島素依賴受體酪氨酸磷酸化水平下降[10]。PCOS病因不明，尚無有效治愈方案，生活方式干預是其首選的基礎(chǔ)治療手段[27]。生酮飲食已被作為PCOS患者的生活干預措施且效果良好[10]。

文獻[28]報道，給予11例體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>27 kg/m2的PCOS患者24周生酮飲食干預，患者平均體質(zhì)量下降12%，黃體生成素與卵泡刺激素比值(LH/FSH)下降36%, 空腹胰島素下降54%。本課題組也進行了肥胖伴PCOS患者生酮飲食與口服避孕藥比較的單中心研究，結(jié)果提示，生酮飲食較口服避孕藥具有更好的降低體脂、恢復卵巢排卵功能的效果，且依從性更佳。研究[29]表明，對PCOS患者進行為期8周的低碳水化合物飲食干預，結(jié)果顯示，患者空腹胰島素水平、進食后2 h胰島素水平、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)水平均有顯著改善，提示低碳水化合物飲食能顯著改善PCOS患者的胰島素抵抗水平。

綜上所述，生酮飲食可有效改善2型糖尿病與PCOS患者的胰島素抵抗水平，降低患者并發(fā)MAFLD的可能性。此外，從緩解胰島素抵抗的角度來看，生酮飲食可能為脂肪肝的治療提供了新的途徑。

3.2 生酮飲食與肥胖

低碳水化合物生酮飲食(LCKD)可有效治療肥胖癥，對其相關(guān)的MAFLD也具有良好的干預效果。一項研究[30]初步評估了生酮飲食對肥胖相關(guān)性MAFLD的影響, 5例平均BMI為36.4 kg/m2且經(jīng)活檢確診為脂肪肝疾病的患者接受生酮飲食干預6個月后，平均體質(zhì)量下降了12.8 kg(范圍為0～25.9 kg); 再次行肝活檢提示，肝細胞脂肪變性、炎癥等級與纖維化方面均有顯著改善。

另一項研究[31]對BMI為(36.58±0.54) kg/m2的14例肥胖男性進行為期12周的生酮飲食干預，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量、低密度脂蛋白膽固醇水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均有顯著降低，代謝綜合征均有所好轉(zhuǎn); 92.86%的患者肝脂肪變性水平降低，其中21.40%的患者肝脂肪變性完全消退，說明生酮飲食干預改善MAFLD是有效和安全的。

最近的一項研究[32]將20例PCOS合并脂肪肝的肝功能異常肥胖女性隨機分為生酮飲食組和保肝藥物治療組，共干預12周，結(jié)果表明，生酮飲食組患者體質(zhì)量由(87.19±11.14) kg降至(75.41±8.01) kg, BMI由(32.81±3.75) kg/m2降至(28.33±2.62) kg/m2; 干預4周時，生酮飲食組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶及天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶即恢復正常; 干預12周時，生酮飲食組6例脂肪肝體征消失; 保肝藥物治療組患者體質(zhì)量無明顯變化, 10例脂肪肝患者中僅有1例脂肪肝體征消失。上述結(jié)果提示，與保肝藥物治療相比，生酮飲食可以快速、有效地改善脂肪肝引起的肝功能異常，同時還有降低體質(zhì)量的作用。

3.3 生酮飲食與MAFLD的直接關(guān)系

基礎(chǔ)研究[33]表明，生酮飲食可通過多種機制預防和治療MAFLD。生酮飲食改變肝線粒體代謝通量與氧化還原狀態(tài)。LUUKKONEN P K等[34]使用位置同位素異構(gòu)體示蹤劑對10例超重/肥胖患者中的肝線粒體通量及其調(diào)節(jié)劑進行了定量分析，發(fā)現(xiàn)在生酮飲食誘導的MAFLD逆轉(zhuǎn)過程中，肝線粒體代謝通量與氧化還原狀態(tài)顯著改善，這些改變與甘油三酯的凈水解增加、糖異生增加和血清胰島素濃度降低有關(guān)，也與脂肪酸向生酮的分配增加、肝線粒體氧化還原狀態(tài)的增加和肝細胞檸檬酸合酶通量的降低有關(guān)。另外，生酮飲食可以增加肥胖癥患者溶酶體酸性脂肪酶(LAL)活性，而LAL的低活性可能與MAFLD的發(fā)病機制有關(guān)[35]。另外，酮體可促進組蛋白乙?；^程，提高氧化應激抵抗水平，激活具有抗炎作用的GPR109A分子，并能抑制促炎關(guān)鍵信號平臺NLRP3等。見圖1。

飲食與腸道微生物群落相互作用，可能有助于治療MAFLD。MARDINOGLU A等[36]使用多組學方法研究了生酮飲食對肥胖MAFLD患者腸道菌群的影響，結(jié)果提示腸道菌群快速變化，循環(huán)葉酸增加，參與肝臟中依賴葉酸的一碳單位代謝的基因表達上調(diào)。另外，酮體還可誘導飽腹感，減少總能量的攝入。

需要注意的是，生酮飲食有別于高脂飲食。有的患者自以為實施生酮飲食，但對攝入總能量未加嚴格控制，事實上采取的是高脂飲食，導致了膽固醇升高、肝酶升高和潛在的MAFLD風險升高。高脂飲食導致肝酶升高及潛在的MAFLD風險升高的原因是其促進了白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1β(IL-1β)、人巨噬細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥因子的釋放，引起肝臟的長期低度炎癥，且能量供應過剩會導致細胞線粒體功能障礙，引發(fā)線粒體氧化磷酸化受損，進一步損傷肝細胞。因此，生酮飲食需在營養(yǎng)師的指導下和醫(yī)師的監(jiān)控下進行，以保障療效和安全性[37]。

生酮飲食配合適當運動可發(fā)揮協(xié)同作用[38]。在接受生酮飲食干預的糖尿病小鼠中，中等強度的有氧運動可改善胰島素敏感性，同時避免肝脂肪變性，提示在實施生酮飲食時可與適宜強度的有氧運動相結(jié)合。

4 小 結(jié)

生酮飲食可以有效改善患者的胰島素抵抗水平與肥胖程度，降低患者發(fā)生MAFLD的風險。此外，生酮飲食雖是脂肪比率較高的飲食方式，但是有總熱量的控制，因此不會有多余脂肪的蓄積。另外，生酮飲食還可以通過提高氧化應激抵抗水平、減輕炎癥反應、促進肝細胞代謝等多種機制，有效預防和治療MAFLD。

關(guān)于生酮飲食與MAFLD的研究日益增多，雖然已經(jīng)證明生酮飲食對于改善MAFLD的有效性，但其機制依然不明確，需要進一步深入研究。此外，目前生酮飲食的作用只在短期得到了證實，更長時間的生酮飲食對MAFLD的有效性及安全性尚待臨床研究探討。