帥亦斌，沈仲夏，朱建英，章曉梅，蔡敏，任列，沈鑫華

廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder,GAD)的特征被認為是過度和無法控制的焦慮和擔憂，對威脅存在反應過度的情況。該病通常起病于青年時期，在成年人群中約為2%；其終身患病率約為4.7%[1]。迄今為止，關于GAD的影像學研究主要集中在前額葉-邊緣腦網(wǎng)絡，其中包括的腦區(qū)為背外側前額葉皮質(DLPFC)、腹內(nèi)側前額葉皮質(VLPFC)、前扣帶回(ACC)、杏仁核、腦島及顳極等[2]。主要的結論是可能存在一種以前額葉和杏仁核為核心腦網(wǎng)絡的自上而下的對焦慮情緒失調的病理機制，直接從腦影像學上的異常這一視角來理解GAD患者行為癥狀學的表現(xiàn)；但這些結果缺乏一致性。目前在靜息態(tài)功能磁共振(rs-fMRI)研究中反復驗證及豐富這一研究結論的方法主要是基于感應區(qū)(ROI)的功能連接(FC)。本研究基于我們團隊先前關于GAD腦灰質體積的研究結論，以右側眶部額下回及左側顳中回為ROI做全腦FC分析[3]，假設GAD患者腦灰質結構改變的腦區(qū)同樣存在FC異常，并與臨床癥狀做關聯(lián)分析，進一步探究GAD的病理基礎。

1 對象和方法

1.1 對象 病例組：選擇2015年6月至2017年6月在我院心身科門診和住院患者。納入標準：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-5)GAD診斷標準；②未接受治療或至少停藥≥4周；③年齡18～50歲；④漢族，右利手；⑤受教育年限≥9年；⑥漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)總分≥18分，漢密爾頓抑郁量表17項(17-item Hamilton depression scale，HAMD-17)總分≤12分；⑦自愿參加，簽署知情同意書。

選擇2016年6月至12月社區(qū)招募的健康人群38名作為對照組。納入標準：①性別、年齡及受教育程度與研究組匹配的健康人群；②漢族，右利手；③HAMA總分<7分，HAMD-17總分<7分。兩組均排除嚴重自殺傾向、其他精神障礙共病、嚴重軀體疾病、不能配合者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集入組者一般情況，如年齡、性別、受教育程度、總病程(月)等。使用HAMA、HAMD-17評估焦慮、抑郁癥狀嚴重程度。

1.2.2 磁共振數(shù)據(jù)采集 對病例組治療前及對照組進行MRI掃描，均在我院放射科Signa HDxt MRI1.5 T磁共振掃描儀上完成。掃描參數(shù)：3DT1矩陣=250×250，視野(FOV)=250 mm×250 mm，層厚3.12 mm，層間距0 mm，翻轉角90°，激發(fā)次數(shù)=1，連續(xù)掃描128層，掃描時常4 min 4 s。掃描過程中要求保持放松，并用泡沫板填塞頭部減少頭動；掃描過程盡量保持睜眼，不能長時間閉眼。掃描均由同一名操作熟練的放射科醫(yī)生進行。

1.2.3 磁共振數(shù)據(jù)預處理 rs-fMRI數(shù)據(jù)的預處理采用：MATLAB2013b平臺下基于使用DEPASF (http://rfmri.org/DPARSF_V2.3)及REST(http://www.restfmri.net/forum/REST_V1.8)處理BOLD及T1數(shù)據(jù)。

預處理步驟簡述如下：①去除前10個時間點；②時間層校正；③頭動校正；④圖像配準；⑤空間標準化，先將每個人的功能像匹配到其結構像中，再進行標準化；⑥空間平滑；⑦對平滑后濾波數(shù)據(jù)，去線性漂移，提取并去除協(xié)變量(頭動參數(shù)、全腦信號、白質信號、腦脊液信號)；⑧根據(jù)先前的研究結果，選取右側眶部額下回及左側顳中回為ROI(分別定義為ROI1及ROI2)，并分別以在標準MNI空間坐標(51，21，-6)和(-66，-36，-27)為中心做直徑為6 mm的球體感興趣區(qū)域[3]，并對去除協(xié)變量后數(shù)據(jù)提取種子區(qū)的平均時間序列，計算種子腦區(qū)同全腦各體素的線性相關系數(shù)，再進行Fisher-Z變換；⑨頭動校正，剔除頭動在任意方向>2 mm或旋轉角度>2°。所有指標使用DEPASF及REST軟件包進行計算。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較 使用簡明國際神經(jīng)精神訪談(中文版)工具篩查患者220例，最終納入研究48例。病例組剔除頭動過大、空間標準化較差以及年齡過大者10例，共納入研究38例，男9例，女29例；平均年齡(41.8±11.0)歲；平均受教育年限(12.1±4.4)年；病程中位數(shù)28個月；HAMA(21.9±3.4)分；HAMD-17(10.1±3.7)分；按同樣標準對照組剔除8名，共納入分析30名，男10名，女20名；平均年齡(40.0±5.3)歲；平均受教育年限(13.5±4.6)年。兩組性別、年齡、受教育程度等差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

2.2 兩組FC比較

2.2.1 病例組種子點ROI1與全腦體素FC同對照組比較 與對照組相比，病例組種子點ROI1與右側顳中回、右側內(nèi)側額上回、左側楔前葉、左側角回及左側額中回的FC減少，而與左側顳上回的FC增加(k≥24，P<0.001，AlphaSim校正)。見表1，見圖1。

圖1 病例組與對照組基于種子點ROI1的全腦體素FC差異的腦區(qū)圖

表1 兩組基于種子點ROI1的全腦體素FC差異的腦區(qū)

2.2.2 病例組種子點ROI2與全腦體素FC同對照組比較 與對照組相比，病例組種子點ROI2與右側舌回FC減少，而與左側楔前葉的FC增加(k≥24，P<0.001，AlphaSim校正)。見表2，見圖2。

圖2 病例組與對照組基于種子點ROI2的全腦體素FC差異的腦區(qū)圖

表2 病例組與對照組基于種子點ROI2的全腦體素FC差異的腦區(qū)

2.3 病例組全腦FC與HAMA評分的相關性分析

2.3.1 病例組種子點ROI1與全腦體素FC強度與HAMA評分的相關性分析 統(tǒng)計結果未能通過多重比較矯正，表明病例組ROI1與全腦體素FC強度與HAMA評分無相關(k≥24，P<0.001，AlphaSim校正)。

2.3.2 病例組種子點ROI2與全腦體素FC強度與HAMA評分的相關性分析 病例組ROI2腦區(qū)與全腦體素的FC強度與HAMA評分存在正相關，分別是右側緣上回(r=0.58)、右側頂下小葉(r=0.59)及右側額上回(r=0.66)；表明病例組癥狀越重，其種子點ROI2同以上腦區(qū)的FC越強(k≥24，P<0.001，AlphaSim校正)。

3 討論

目前關于焦慮情緒的腦網(wǎng)絡節(jié)點大部分都集中在杏仁核及額葉皮質區(qū)域?；诒緢F隊先前的GAD患者腦灰質體積研究結果，選擇以眶額葉皮質及顳中回為ROI[3]，進行全腦體素的FC分析。既往研究發(fā)現(xiàn)外側眶額葉皮質一般參與情感評估和調節(jié)[4]，額葉與控制功能相關。與低焦慮狀態(tài)組相比，高焦慮狀態(tài)組在面對威脅相關的刺激時，前額葉控制功能表現(xiàn)較弱[5]。而顳葉融合多種社會知覺參與介導認知[6]。有研究發(fā)現(xiàn)顳葉的功能還與語言的表達和記憶相關[7]，任務態(tài)fMRI相關研究在處理面部情緒識別任務時，GAD患者的顳葉和頂葉皮質比健康對照組表現(xiàn)更為活躍[8]。這表明GAD患者存在情緒工作記憶能力方面的不足。

Menon[9]提出了“三重網(wǎng)絡模型”理論，認為默認模式網(wǎng)絡(DMN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(CEN)、顯著網(wǎng)絡(SN)的FC異常與GAD及抑郁癥等多種精神疾病密切相關。DMN主要由內(nèi)側前額葉皮質、頂下小葉和后扣帶皮質/楔前葉組成，此外，顳葉皮質和海馬結構也與此網(wǎng)絡密切相關[10]。CEN又稱執(zhí)行控制網(wǎng)絡，主要由DLPFC、背側前扣帶皮質、后頂葉皮質和額葉眼區(qū)組成，在工作記憶、解決問題、目標導向行為和決策過程中起作用。SN由島葉皮質、背前扣帶皮質、顳極和杏仁核組成，負責檢測和過濾刺激，并招募相關功能網(wǎng)絡[11]，完成各種復雜的功能，包括溝通、社會行為和自我意識。本研究結果顯示，與對照組比較，GAD患者右側眶部額下回與右側顳中回、右側內(nèi)側額上回、左側楔前葉、左側角回及左側額中回的FC減少，而與左側顳上回的FC增加；左側顳中回與右側舌回FC減少，而與左側楔前葉的FC增加。這些結果涉及以上三重網(wǎng)絡模型，提示GAD患者的DMN網(wǎng)絡內(nèi)部FC異常，同樣也與CEN和SN網(wǎng)絡之間存在FC異常；這與以往的研究結果一致[12]。某種程度上可以解釋GAD患者一些行為癥狀特點。先前已有研究表明角回與DMN網(wǎng)絡節(jié)點之間的FC參與工作記憶任務，并可能參與全腦信息的整合[12]，舌回屬于視覺識別網(wǎng)絡(視覺識別網(wǎng)絡包括楔葉、舌回、梭狀回和枕外側皮質)[13]；與本研究結果一致。視覺識別網(wǎng)絡涉及到情緒面部處理，這對社會功能至關重要。由此來看，這些FC異?？赡芘cGAD患者的負性情緒偏倚相關。

本研究發(fā)現(xiàn)關于GAD患者左側眶額葉皮質區(qū)域同全腦體素FC與焦慮的癥狀嚴重程度未發(fā)現(xiàn)相關性，一方面可能提示額葉皮質網(wǎng)絡的高度復雜性，另一方面也不排除眶額葉皮質在GAD群體中可能并非情緒調節(jié)的關鍵節(jié)點。另外還發(fā)現(xiàn)左側顳中回同右側緣上回、右側頂下小葉及右側額上回的FC強度與HAMA評分呈正相關，表明以上腦區(qū)的FC異常與焦慮癥狀的嚴重程度相關。既往研究發(fā)現(xiàn)左側顳中回涉及許多功能，例如語言處理、運動觀察、演繹推理以及動態(tài)面部表情等[14-15]。rs-fMRI關于GAD的相關研究也發(fā)現(xiàn)左側顳中回的局部一致性(ReHo)值與HAMA評分存在正相關[16]。關于緣上回的功能，既往研究表明其參與整合多個感官信號，克服情感的自我中心性及處理交際意圖[17]。而頂下小葉與自上而下的注意力和認知控制相關[18]，之前的研究發(fā)現(xiàn)青少年GAD患者頂下小葉與其他腦網(wǎng)絡的FC強度降低[19]，這似乎與本研究結果不一致。由于頂下小葉與額葉同屬DMN區(qū)域，顳葉同這些區(qū)域的FC增強可能反映了GAD患者的一種代償激活方式。

綜上所述，本研究在GAD患者腦灰質體積形態(tài)學改變的基礎上進行基于ROI的FC分析。同對照組相比，基于種子點的FC異常，其相關區(qū)域包含在DMN、CEN及SN等腦網(wǎng)絡中，提示GAD患者可能存在多重功能網(wǎng)絡失調。而顳中回同緣上回、頂下小葉及額上回的FC強度與臨床癥狀呈正相關。

本研究的局限性：研究方法缺乏創(chuàng)新性；未能對后期療效做相關分析，并比較痊愈組與非痊愈組的差異；數(shù)據(jù)質量有待提高，經(jīng)預處理后排除的樣本較多；硬件設備較差，仍采用1.5 T MRI，對細小結果分辨率低，這種先天局限性也導致無法對與GAD密切相關的腦區(qū)進行研究，如杏仁核、尾狀體床核；統(tǒng)計不夠嚴謹，采用AlphaSim校正，可能存在假陽性結果可能。

今后研究方向：學習更為先進的研究方法；進一步分析治療效果與GAD腦功能連接異常的相關性，尋找預示療效的生物標記物；與影像科室密切配合，確保數(shù)據(jù)采集過程更加規(guī)范；與其他綜合醫(yī)院合作解決醫(yī)院設備問題；采用更為嚴謹?shù)亩嘀乇容^方法。