李洵樺

（中山大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科，廣東 廣州510080）

肝豆狀核變性又稱威爾遜?。╓ilson disease,WD），是一種可治療的遺傳性疾病。雖然其癥狀及病情嚴重程度有很大的異質性，但是無論疾病以任何癥狀或在任何階段確診，均應立即開始規(guī)范治療，以阻止疾病進一步惡化。疾病早期予以排出體內(nèi)多余的銅，建立和維持銅的負平衡，同時減少及阻止食物中銅的吸收，輔以保護受損臟器和對癥治療，可使患者保持臟器功能，維持正常生活質量。未經(jīng)治療的疾病晚期，治療效果欠佳，往往遺留不可逆的嚴重肝損害或神經(jīng)功能損害，甚至危及生命。因此，早期診斷、早期治療對WD極為重要，治療過程還需根據(jù)疾病分型進行個體化治療，并堅持終身治療[1]。

改善WD銅代謝的藥物

一、驅銅藥物

最早用于WD驅銅的藥物要追溯到20世紀40年代。1948年Cumings發(fā)現(xiàn)用二巰基丙醇可以促進WD患者體內(nèi)銅排出，從而改善癥狀，但其不良反應大，患者難以耐受。1956年Walshe首次報道用青霉胺（D-penicillamine，PCA）治療WD患者獲得良好效果，從此開創(chuàng)了WD的驅銅治療時代，時至今日，PCA仍是治療WD的重要藥物。

PCA是一種強效的金屬絡合劑，為含巰基的氨基酸，可絡合循環(huán)中的銅，同時降低體內(nèi)蛋白和多肽與銅的親和力，促進銅從組織中游離，最終從尿排出；另一方面，還可誘導金屬硫蛋白形成，后者與銅形成復合物。PCA可溶于水，口服后容易從消化道吸收并滲透于各種組織，主要在肝臟代謝。PCA被攝入約48 h后80%以二硫化物的形式從尿排出，長期服用排出時間可延長到4～6 d。PCA的排銅效率高，1 g PCA可促進約200 mg的銅排出，因此可用于各型WD[2]。雖然PCA有各種不良反應（見表1），甚至可加重神經(jīng)癥狀，但是謹慎、規(guī)范的使用，仍然是國內(nèi)治療WD的首選驅銅藥。

曲恩汀（trientine）的化學名為三亞乙基四胺二鹽酸鹽或三乙撐四胺二鹽酸鹽（triethylenetetramine dihydrochloride），不含巰基，但有1個多聚胺結構，可通過與球蛋白競爭和銅結合后從尿排出，其排銅效率低于PCA?？诜竽c道吸收6%～18%。1969年Walshe首次報道曲恩汀治療PCA不耐受的WD患兒，之后多項研究均提示其治療WD有效[2]，因此，曲恩汀成為治療WD的二線藥物。曲恩汀不良反應比PCA少（見表1），導致神經(jīng)癥狀加重的概率報道并不一致，大多建議該藥用于不能耐受PCA的WD患者，也可作為首選驅銅藥物治療神經(jīng)型WD。該藥不穩(wěn)定，需要保存在2～8℃，價格比較昂貴，國內(nèi)尚未生產(chǎn)。目前由歐盟批準在5歲以上WD患者使用的另一種曲恩汀的四鹽酸鹽（trientine tetrahydrochloride），商品名為Cuprior，因為改良了曲恩汀在體內(nèi)的釋放，因此用較小劑量就可獲得良好療效[3]。為了改善患者服藥依從性，有研究觀察將曲恩汀一日用量改為頓服,可獲得與分次服的同樣效果[4]。

表1 WD銅代謝治療藥物[1，7]

二巰基丙磺酸鈉（sodium dimercaptosulfonate）是國內(nèi)較常用于WD驅銅的絡合劑，由二巰基丙醇的羧基被磺酸鈉取代而成，是一種含有雙巰基的水溶性重金屬絡合劑。能與血中游離的以及組織中與酶系統(tǒng)結合的銅離子結合，形成解離度及毒性均低的硫醇化合物，從腎小球濾過并經(jīng)尿排出。常用于不能耐受PCA或用PCA后神經(jīng)癥狀加重的患者。

二巰基丁二酸（dimercaptosuccinic acid,DMSA）含有2個巰基，在體內(nèi)能與游離銅結合成毒性較小的硫醇化合物，從尿排泄?？捎糜谟休p-中度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的WD患者，患者對PCA過敏或不耐受時，可以DMSA替代長期口服維持治療；也可與PCA交替服用，減輕PCA不良反應及長期用藥后的藥效衰減作用[1]。

四硫鉬酸鹽（tetrathiomolybdate）是一種新型藥物，并不絡合銅，而是通過與銅、血清白蛋白一起結合成穩(wěn)定的復合體從膽道排出，從而增加膽道排銅，誘導銅的負平衡。不同于其他絡合劑，此藥可透過血腦屏障，因此不僅可抑制肝細胞，也可抑制神經(jīng)細胞的銅攝取[4]。與膽堿結合的四硫鉬酸鹽雙膽堿四硫代鉬酸鹽（bis-choline tetrathiomolybdate）結構更為穩(wěn)定，2期臨床試驗總體結果安全，約1/3患者在用藥早期有轉氨酶升高,減量或停藥可緩解，但半年后肝功能趨于穩(wěn)定。用藥8～12周，血清非銅藍蛋白結合銅減少到正常水平，多數(shù)患者神經(jīng)癥狀好轉。目前正試驗用于常規(guī)絡合劑治療神經(jīng)癥狀加重的WD患者，評估療效和安全性的3期臨床試驗也在進行中[5]。

二、阻止銅吸收的藥物

荷蘭神經(jīng)病學家Gerrit（1961年）首先提出鋅能增加WD患者腸內(nèi)銅吸收[6]，其主要作用機制是增加小腸黏膜細胞金屬硫蛋白合成，后者對銅的結合力大于鋅，不僅可競爭性地抑制食物中銅在腸道的吸收，而且能與從組織進入腸黏膜的內(nèi)源銅結合，再隨腸黏膜脫落排出體外。同時鋅還是一種羥自由基清除劑，可以阻止脂質過氧化而增加體內(nèi)的谷胱甘肽，逆轉WD患者體內(nèi)氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。

20世紀70年代鋅劑開始用于治療WD患者，常用的口服鋅劑有硫酸鋅（zinc sulfate）、醋酸鋅（zinc acetate）、甘草鋅（licorzine）、葡萄糖酸鋅（zinc gluconate）等,一般選擇餐后1～2 h服藥以避免與PCA同服和食物影響其吸收，用法見表1。鋅劑不良反應少，長期服用鋅劑后WD患者多能獲得臨床癥狀改善。因此目前推薦作為癥狀前（或無癥狀）患者、妊娠期患者以及不能耐受PCA治療者的首選藥物，并且可以代替絡合劑維持各型WD的治療。但鋅劑起效慢（4～6個月），嚴重病例不宜作為首選[1]。

癥狀性WD患者的治療

對于癥狀性WD，包括神經(jīng)癥狀和肝癥狀的患者，一經(jīng)確診，要開始進行驅銅治療。驅銅起始目標是將體內(nèi)過載的銅包括血漿中的游離銅排出體外，減少體內(nèi)游離銅，建立銅的負平衡。在體內(nèi)銅達到平衡后，患者生化指標和臨床癥狀改善，這時需要維持治療，繼續(xù)控制游離銅的水平，并且要防止醫(yī)源性銅過低，終生維持治療。

一、驅銅治療

驅銅治療首選藥物為PCA，一般在青霉素皮試陰性后服用，用量和用法見表1。用藥從小劑量（125～250 mg/d）開始，每周遞增125 mg，對某些不能耐受的患者，遞增量可以更小或遞增速度減慢?？崭狗帲苊馀c食物、鋅劑或其他藥物混服。治療后肝功能一般在2～6個月內(nèi)恢復，而神經(jīng)癥狀的改善較慢，一般在治療的3年中逐漸改善。隨著癥狀和生化指標改善，多次測定24 h尿銅量在200～500 μg之間，可減量或改為間歇用藥，以后者更為常用，其方法為成人服2周停2周，小兒則可服1周停1周[1]。

除了絡合劑外，可以同時合用鋅劑（用法見表1），在任何不耐受PCA的情況下，都可以繼續(xù)維持單鋅治療。

二、PCA的不良反應

雖然PCA是有效、經(jīng)濟且容易獲得的絡合劑，但是在使用過程中的一些問題,如神經(jīng)癥狀加重和不良反應等，是臨床醫(yī)師不可忽視的。

1.早期不良反應：一般出現(xiàn)在治療開始的頭3周，過敏反應最常見，常在用藥后數(shù)日發(fā)生，多表現(xiàn)高熱、皮疹、淋巴結腫大，嚴重者偶可進展為剝脫性皮炎，應立即停藥。癥狀較輕者經(jīng)抗過敏治療皮疹可消失。情況穩(wěn)定后可再從小劑量PCA（31.25 mg/d，即1/4片）開始服用，緩慢加量，同時口服小劑量潑尼松，密切觀察，多數(shù)患者都可耐受。

其次為骨髓抑制作用，多表現(xiàn)為血小板減少和（或）白細胞降低，在有肝硬化、脾大合并脾功能亢進的患者尤易出現(xiàn)。因此服PCA初期需要密切監(jiān)測血常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)白細胞和血小板進行性下降，及時將PCA減量并加上提升血小板和白細胞的藥物，如果仍不足以阻止血小板和白細胞的降低，需要暫時停用PCA而采用單鋅治療。多數(shù)患者單鋅治療一段時間后肝臟各項指標好轉，此時可逐漸增加PCA至治療量。如果因為脾大明顯而血小板和（或）白細胞一直不能恢復正常，且單鋅治療效果不好者，可考慮行切脾術或脾栓塞治療。

此外，PCA有一定的腎毒性，早期可以出現(xiàn)蛋白尿。

2.長期不良反應：多數(shù)出現(xiàn)在治療3周后，常見的有蛋白尿、血尿，需要與WD本身的蛋白尿相鑒別，后者一般在治療前已經(jīng)存在，而治療后逐漸好轉。如果在治療過程中新出現(xiàn)蛋白尿或原有蛋白尿加重，要注意是PCA所致，需要停用PCA并且用少量皮質激素治療。

服用PCA期間需要補充維生素B6，30～60 mg/d，每天3次。因為PCA會影響維生素B6的代謝，使其從尿中排出，長期服用可導致維生素B6缺乏癥，嚴重者出現(xiàn)視神經(jīng)炎或誘發(fā)癲癇。

PCA長期驅銅后出現(xiàn)體內(nèi)銅過低的情況極為罕見，提示驅銅治療過度，需要及時減量或停用，甚至停用鋅劑[8]。

3.神經(jīng)癥狀加重：1987年Brewer等首次報道約50%有神經(jīng)癥狀的WD患者用PCA早期（開始治療6個月內(nèi)）神經(jīng)癥狀加重，而其中約半數(shù)患者加重的神經(jīng)癥狀不可逆轉。我們的臨床觀察也有相近比例的神經(jīng)癥狀加重，并且發(fā)現(xiàn)PCA治療后神經(jīng)癥狀加重與神經(jīng)系統(tǒng)病變程度有關，患者治療前神經(jīng)功能評分（Young評分）越高、病程越長、預后越差[9]。另外癥狀加重也與不同的發(fā)病部位有關，如震顫、肌強直/運動遲緩、流涎的驅銅治療效果較好，而構音和（或）吞咽功能障礙、扭轉痙攣、舞蹈樣不自主動作的療效不理想。

PCA驅銅治療后神經(jīng)癥狀加重的機制一直未能完全闡明，有學者認為絡合劑首先結合循環(huán)中的游離銅（非蛋白結合銅），所以在驅銅治療的早期，肝銅并不減少。由于絡合劑不能通過血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的銅需要動員到血漿池才能進一步從尿排出，而腦銅的動員可能造成腦中游離銅增加，而造成腦細胞的氧化損害。在臨床上，我們還觀察到神經(jīng)癥狀加重可能與PCA劑量、腦脊液銅增加、尿銅排出不足等因素有關[10]。

目前對不能耐受PCA的腦型WD患者可選用曲恩汀，雖然也有報道該藥可能導致神經(jīng)癥狀加重。另一種可選用的藥物是四硫鉬酸銨，該藥直接與白蛋白一起結合游離銅且可通過血腦屏障，不會造成腦銅動員的游離銅增加，因此可避免PCA導致的腦氧化損害增加，在動物實驗中也證實了這一點[11]。但由于國內(nèi)尚無曲恩汀，而四硫鉬酸銨也正在臨床試驗中，尚未上市。因此，只能采取其他措施,包括①謹慎使用PCA，尤其對于病程長，神經(jīng)癥狀嚴重（以口下頜肌張力障礙和扭轉痙攣為甚），可不用PCA而直接選擇單鋅治療，已證明單鋅治療雖然起效較慢，但也可控制神經(jīng)癥狀的進一步惡化；②對神經(jīng)癥狀不嚴重的患者，選擇以更小劑量和更慢速度地加量，同時加上抗氧化藥物，嚴密觀察患者神經(jīng)癥狀的變化，一旦癥狀加重，停用PCA；③采用其他驅銅藥物，如二巰基丙磺酸或二巰基丁二酸，前者為靜脈用藥，后者可口服，可以作為前者療程結束后的維持治療，也可以鋅來維持治療[12]。

無癥狀WD的治療

無癥狀WD也稱為癥狀前WD,主要包括轉氨酶升高、銅藍蛋白降低或尿銅增高，但無癥狀的個體以及WD先證者的同胞檢出銅藍蛋白低，兩者均無臨床癥狀，ATP7B基因篩查可確診。近年隨著醫(yī)療水平的提高,這部分個體的檢出率越來越高，迫切需要規(guī)范化的治療。1994年Brewer追蹤觀察了13例癥狀前WD的單鋅治療3～9年，認為規(guī)律服藥可有效預防WD癥狀出現(xiàn)，且無藥物不良反應，這一觀點后來得到多個WD診治指南的肯定[1]。但是也有報道部分無癥狀個體單鋅治療后仍有持續(xù)肝酶增高[13]。我們前期曾對一組40例無癥狀WD患者進行單鋅治療的回顧性分析，隨訪時間1.5～18年，發(fā)現(xiàn)28例患者可以維持單鋅治療，而12例患者因為持續(xù)肝酶不降，最終加用了PCA。2組患者的發(fā)病年齡、銅藍蛋白和肝酶都沒有差異，只有24 h尿銅在加PCA組明顯高于單鋅治療組（P=0.018）[14]。

單鋅治療的用法見表1。據(jù)我們觀察，一般在治療3個月后肝酶開始下降，谷丙轉氨酶降至正常的平均時間為1年，谷草轉氨酶為半年。多數(shù)患者在維持治療和控制飲食情況下可長期穩(wěn)定。治療期間定時檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝酶學、24 h尿銅（和鋅）和肝臟B型超聲（見表2）。對于單鋅治療后持續(xù)肝酶增高或波動性增高的個體，需要注意服藥是否足量、是否規(guī)律服藥、檢測時是否有用肝損藥物等因素，在排除其他影響因素所致的持續(xù)肝酶增高后，需要加用絡合劑治療。

對癥治療

一、神經(jīng)癥狀

對WD神經(jīng)癥狀的治療，主要根據(jù)以往其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病類似癥狀的治療經(jīng)驗以及一些個案報道[15]。治療目的是改善患者癥狀，提高生活質量。治療用藥根據(jù)不同癥狀選擇，并注意藥物的不良反應，尤要注意肝功能損害。

1.震顫：WD常表現(xiàn)為意向性和姿勢性震顫，可選用腎上腺素β受體（β受體）拮抗劑，如普萘洛爾，該藥還可以降低肝硬化所致食管胃靜脈曲張的門脈壓力，減少消化道出血風險；另外，還可用氯硝西泮、撲癇酮等，但要注意肝臟損害。若伴有肌張力障礙可用苯海索或肉毒桿菌A型毒素。

2.肌張力障礙：全身或多節(jié)段的肌張力障礙可選用苯海索、巴氯芬、乙哌立松、氯硝西泮以及多巴胺受體激動劑、突觸前單胺耗竭劑（丁苯那嗪等）、抗癲癇藥物（如奧卡西平、加巴噴丁）等。局灶性的肌張力障礙可局部注射肉毒桿菌A型毒素。

3.帕金森樣癥狀：左旋多巴、金剛烷胺。

4.舞蹈樣動作：氟哌啶醇、丁苯那嗪等。

5.流涎：苯海索、阿米替林或涎腺局部注射肉毒桿菌A型毒素。

二、內(nèi)科癥狀

大多數(shù)患者在充分驅銅治療和低銅飲食下可改善肝臟損害，不需要過多使用護肝藥，但對于肝臟損害較明顯的患者，可以酌情用護肝藥物，一般在肝轉氨酶正常后停用。脾大、脾功能亢進導致的白細胞或血小板減少，早期可用升白細胞和血小板藥物。肝硬化、腹水、食管胃底靜脈曲張（出血）以及由于肝硬化導致的其他合并癥要在消化科?？漆t(yī)師指導下治療。

三、精神和心理癥狀

部分WD患者可以精神癥狀為首發(fā)癥狀，而即使以其他癥狀為首發(fā)癥狀的患者，在病程中也常會出現(xiàn)精神癥狀或各種心理障礙。對神經(jīng)癥狀可選用對錐體外系影響小的抗精神病藥如奧氮平、喹硫平等，以免加重肌張力障礙，必要時加上苯海索。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如有抑郁與興奮躁動交替者可加用丙戊酸鈉，但要注意肝功能損害。

治療過程的監(jiān)測

WD需要終生治療，治療過程中要定期監(jiān)測各項指標（見表1）以評估藥物療效和不良反應，及時調(diào)整藥物、藥量和治療方案。建議患者治療早期每月隨診，監(jiān)測血、尿各項指標以及神經(jīng)癥狀，一般治療3～6個月，患者癥狀改善并穩(wěn)定后，可以每半年一次檢查各項指標，檢查的指標及其意義見表2。

表2 WD治療期間監(jiān)測指標劑及意義[1]

其他治療進展

國內(nèi)通過中醫(yī)的辨證論治，利用中藥結合西醫(yī)治療，也取得良好治療效果[16]。近20年來，動物或細胞模型實驗提示一些藥物對WD的潛在治療價值，如甲烷氧化菌素（methanobactin），一種由甲基彎曲菌（Methylosinus trichosporium）產(chǎn)生的多肽,具有與銅結合的潛力，去除肝細胞內(nèi)的毒性銅并防止線粒體損害，用于銅毒性急性期的WD動物模型,可以恢復損害的線粒體功能[17]；通過藥物（如阿米替林）抑制酸性鞘磷脂酶,可減少其激活銅離子誘導的細胞凋亡；姜黃和4-苯基丁酸酯可以改善突變ATP7B蛋白的折疊，提高野生ATP7B蛋白的表達；一種植物提取的十肽（OSIP108）具有預防銅誘導的毒性和細胞凋亡的作用等，但上述實驗都未有臨床試驗結果的支持[18]。WD是由于基因突變導致ATP7B蛋白功能不足或缺失而致病，因此，基因治療以補充正常ATP7B蛋白也許是治療的終極目標。近年多項研究利用腺病毒載體運載ATP7B基因，注射到WD小鼠，可改善動物的銅代謝和肝功能。但由于全長的ATP7B基因超過了載體的最佳裝載容量,導致蛋白產(chǎn)量低，因此有研究者用腺相關病毒8（adeno-associated virus 8，AAV8）裝載微ATP7B基因（含6個金屬結合區(qū)中4個區(qū)的cDNA），發(fā)現(xiàn)蛋白合成增加，并可以恢復WD小鼠的銅穩(wěn)態(tài)和肝損害[19]。雖然上述研究尚未完成WD患者臨床試驗，但已顯示可觀的治療前景，相信在不久的將來基因治療可以造福WD患者。

總的來講，WD的治療以早期、規(guī)范、終生治療為原則，排出體內(nèi)過載銅，減少銅吸收，適當對癥治療為主要治療方法，而未來的基因治療和細胞治療將會開創(chuàng)WD治療的新時代。