陶照能，武春燕

（南京市浦口區(qū)中醫(yī)院普通外科1，康復(fù)消化科2，江蘇 南京 211800）

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）屬于胃腸道功能性疾病，主要表現(xiàn)為排便困難、排便次數(shù)減少、排便費(fèi)力及排便不盡感，且不符合便秘型腸易激綜合征[1]。該病病程較長(zhǎng)，病情反復(fù)，難以根治，多見(jiàn)于老年人和女性。功能性便秘可能與生活習(xí)慣、精神心理因素、胃腸激素及神經(jīng)遞質(zhì)、肛門(mén)直腸解剖異常等有關(guān)。目前其常規(guī)治療包括調(diào)整生活方式、藥物治療、精神心理治療、生物反饋、手術(shù)治療等。其中藥物治療包括容積性及膨松性瀉藥、促動(dòng)力藥、微生態(tài)制劑等，其可短期內(nèi)改善患者癥狀，但長(zhǎng)期使用可損害腸壁神經(jīng)，產(chǎn)生耐藥性及依賴性[2]。增液承氣湯加減被用于治療功能性便秘，近年有不少研究者在該方面做大量臨床研究，但因試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施管理及報(bào)告質(zhì)量等方面存在問(wèn)題，故其確切療效尚缺乏多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)及高質(zhì)量證據(jù)的支持。因此，本研究采用Meta 分析對(duì)增液承氣湯治療功能性便秘的療效及安全性進(jìn)行客觀、科學(xué)的評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)、Elsevier ClinicalKey 數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library。各數(shù)據(jù)庫(kù)交叉檢索，避免遺漏。檢索詞包括“增液承氣湯”“增水行舟法”“功能性便秘”“便秘”“Zengye Chengqi Decoction”“Rowing with increasing water”“Fluid -increasing Chengqi Decotion”“Functional constipation”“constipation”等。檢索日期截止到2020 年10 月。文獻(xiàn)檢索由2 位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，必要時(shí)由第3 位評(píng)價(jià)者裁決。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；②研究對(duì)象：所納入的研究對(duì)象為符合明確公認(rèn)的功能性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；③干預(yù)措施：治療組給予增液承氣湯加味治療，對(duì)照組給予西藥或中成藥治療；④評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率及不良反應(yīng)；⑤療效判斷：中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]：? 臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失；? 顯效：中醫(yī)辨證臨床主次癥明顯改善；? 有效：中醫(yī)辨證臨床主次癥均有好轉(zhuǎn)；?無(wú)效：中醫(yī)辨證臨床主次癥無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有胃腸道器質(zhì)性疾病者；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③長(zhǎng)期服用某些藥物者；④患有嚴(yán)重肝、腎、腦以及造血系統(tǒng)疾病患者；⑤患有惡性腫瘤者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取 由2 名評(píng)價(jià)者獨(dú)立查找并篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，篩選和提取完成后進(jìn)行核查和修改，出現(xiàn)意見(jiàn)分歧時(shí)協(xié)商解決或請(qǐng)第3方進(jìn)行仲裁。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用改良后的Jadad 質(zhì)量記分法，RCT 總分為7 分，1～3 分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量。隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類(lèi)似方法，計(jì)2 分；不清楚：隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法，計(jì)1 分；不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號(hào)，計(jì)0 分）；隨機(jī)化隱藏（恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法，計(jì)2 分；不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案，計(jì)1 分；不恰當(dāng)：交替分配、病例號(hào)、星期日數(shù)、開(kāi)放式隨機(jī)號(hào)碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測(cè)性的措施或未使用，計(jì)0分）；盲法（恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類(lèi)似方法，計(jì)2 分；不清楚：試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法，計(jì)1 分；不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較，計(jì)0 分）；撤出與退出（描述了撤出或退出的理由，計(jì)1 分；未描述撤出或退出的理由，計(jì)0 分）。數(shù)據(jù)提取主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國(guó)家、基線情況等一般資料；研究對(duì)象的隨機(jī)分組方法、干預(yù)措施、觀察時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪情況等研究基本特征；總有效率、不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)。研究人員對(duì)所有的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，以排除重復(fù)文章數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 對(duì)納入研究進(jìn)行Meta 分析。并對(duì)于納入本研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并，顯效、有效、臨床控制等均合并為有效，無(wú)效即為無(wú)效。采取相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI）。采用CochraneI2檢驗(yàn)對(duì)納入的資料進(jìn)行異質(zhì)性分析；當(dāng)I2＜50%說(shuō)明各資料之間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)I2≥50%提示各資料之間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分析異質(zhì)來(lái)源，若無(wú)顯著臨床異質(zhì)性并且無(wú)法找到明確統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源，則采取隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。合并效應(yīng)值采取Z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 則表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚則通過(guò)漏斗圖直觀判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索了1224 篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)367 篇、非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)623 篇、通過(guò)文獻(xiàn)題目和摘要去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)168篇，剩余66 篇文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀全文嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施進(jìn)行篩選文章，最終納入文獻(xiàn)8 篇。文章總納入707例病例數(shù)，其中治療組364例，對(duì)照組343例。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入8 篇文獻(xiàn)的治療組與對(duì)照組中患者的基線一致，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入文獻(xiàn)的基本特征和Jadad評(píng)分[4]見(jiàn)表1。依據(jù)Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，8 篇文獻(xiàn)說(shuō)明了隨機(jī)方法；2 篇文獻(xiàn)提及用何種隨機(jī)方法，所有研究均未提及使用隨機(jī)化隱藏及盲法，未報(bào)道退出與失訪情況。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入8 篇文獻(xiàn)Meta 分析結(jié)果顯示：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8 篇研究文獻(xiàn)同質(zhì)性顯著（Chi2=2.07，P=0.96，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型，口服增液承氣湯治療功能性便秘的臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.27，95%CI=（1.18,1.37），Z=6.58，P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1；對(duì)納入8 篇文獻(xiàn)的疾病療效進(jìn)行漏斗圖分析結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱，發(fā)表性偏倚較小，此次Meta 分析具有可信性，見(jiàn)圖2。

圖1 臨床有效率森林圖

圖2 有效率漏斗圖

2.3.2 起效時(shí)間 共2 項(xiàng)研究采用二分類(lèi)方法對(duì)起效時(shí)間進(jìn)行描述，各組間存在中度異質(zhì)性差異（Chi2=1.70，P=0.19，I2=41%），結(jié)果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的起效時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.42，95%CI=（1.11,1.82），Z=2.78，P=0.005]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

圖3 起效時(shí)間森林圖

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共3 項(xiàng)研究采用二分類(lèi)方法對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行描述，各組間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Chi2=2.02，P=0.37，I2=1%），結(jié)果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組[RR=0.36，95%CI=（0.13,0.97），Z=2.03，P=0.04]，見(jiàn)圖4。

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

3 討論

功能性便秘是一種無(wú)器質(zhì)性病變的慢性便秘，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，人們的生活方式也在發(fā)生變化，久坐少動(dòng)等不良生活習(xí)慣的養(yǎng)成，加重了便秘癥狀。而隨著社會(huì)壓力的增加，部分人群常伴有心理障礙。據(jù)研究，功能性便秘與抑郁、焦慮、壓力過(guò)大等精神健康因素相關(guān)[16]，且便秘會(huì)導(dǎo)致毒素堆積，引起皮膚血液循環(huán)障礙；此外，便秘患者多排便困難，腹壓增高易增加心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年患者容易出現(xiàn)猝死[17]。功能性便秘治療以西藥為主，主要包括一般治療（如調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加體育鍛煉等）、瀉劑治療（如溶劑型、滲透性、潤(rùn)滑性、刺激性瀉劑等）、促胃腸動(dòng)力藥、促分泌藥、微生態(tài)制劑、生物反饋等，初次治療效果尚可，但不能解決其根本，長(zhǎng)期治療效果欠佳，不良反應(yīng)較大，長(zhǎng)期濫用通便藥還可造成瀉藥結(jié)腸，大腸黑變病[18，19]。

中醫(yī)藥治療功能性便秘歷史悠久，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》稱功能性便秘為“大便難”“后不利”等，證多由津液不足，燥邪結(jié)于腸道，大腸干澀，運(yùn)化失司，津虧為本，燥熱為標(biāo)，正如《溫病條辨》云:“水不足以行舟，而結(jié)糞不下者，當(dāng)增水行舟”[6]。有臨床研究表明治便秘需從脾肺入手，調(diào)其津液、氣機(jī)，用瀉藥當(dāng)中病即止[8]。中醫(yī)認(rèn)為便秘可分實(shí)證和虛癥，實(shí)證以氣、食、寒、熱為主，虛癥以氣、血、津液、陰、陽(yáng)虛為主。脾虛日久出現(xiàn)津液虧虛；肺失肅降，通調(diào)水道功能異常，可致大腸津液不足；肝失疏泄或肝郁日久化火，熱灼津液，津液不足；腎陽(yáng)虛則溫煦濡養(yǎng)功能失調(diào)，大腸失之濡養(yǎng)則傳導(dǎo)無(wú)力，腎陰不足導(dǎo)致陰液虧虛，腸道津液不足，出現(xiàn)便秘。便秘的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，無(wú)論是由于哪種原因引起，其病變部位和病機(jī)最終體現(xiàn)為腸道積熱，津液不足，大腸傳導(dǎo)失司，其治療當(dāng)以滋陰增液，瀉熱通便為主，結(jié)合病因病機(jī)辨證施治，可用增液承氣湯加減[18,20]。增液承氣湯又吳鞠通所創(chuàng)，方含玄參、生地黃、麥冬、大黃、芒硝，諸藥合用，以達(dá)潤(rùn)燥瀉積除熱之目的[15]。

本研究最終納入文獻(xiàn)8 篇，共計(jì)707例患者，其中治療組364例，對(duì)照組343例。結(jié)果顯示，臨床有效率[RR=1.27，95%CI（1.18,1.37），Z=6.58，P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示口服增液承氣湯治療功能性便秘療效優(yōu)于對(duì)照組；2 項(xiàng)研究記錄了癥狀改善時(shí)間，結(jié)果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的起效時(shí)間早于對(duì)照組[RR=1.42，95%CI（1.11,1.82），Z=2.78，P=0.005]。共3 項(xiàng)研究采用二分類(lèi)方法對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行描述，結(jié)果顯示增液承氣湯治療功能性便秘的不良反應(yīng)低于對(duì)照組 [RR=0.36，95%CI（0.13,0.97），Z=2.03，P=0.04]。

綜上所述，增液承氣湯加減治療功能性便秘臨床有效，起效時(shí)間較快，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。由此可見(jiàn)中醫(yī)藥在治療功能性便秘較西醫(yī)有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，需充分挖掘中醫(yī)治療的潛力，提高對(duì)便秘的治療效果和患者的生存質(zhì)量。然而本研究尚存在以下不足：①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，嚴(yán)格按照國(guó)際或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究設(shè)計(jì)不多；②中醫(yī)藥治療功能性便秘雖有明顯臨床療效，但尚缺乏客觀、科學(xué)的評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)；③納入的8 個(gè)試驗(yàn)存在局限性，尚需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本量、合理應(yīng)用盲法且隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行高質(zhì)量研究驗(yàn)證，為應(yīng)用增液承氣湯治療功能性便秘提供更為有力可靠的科學(xué)證據(jù)支撐。