胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在對生存資料進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)，除了在試驗(yàn)因素各水平組之間采取似然比檢驗(yàn)和六種非參數(shù)檢驗(yàn)之外，還有三種特殊的檢驗(yàn)，即“多重比較”“趨勢檢驗(yàn)”和“協(xié)變量檢驗(yàn)”［1］。這些假設(shè)檢驗(yàn)方法在本質(zhì)上都屬于“χ2檢驗(yàn)”。本文將詳細(xì)介紹前述提及的三種特殊檢驗(yàn)的計(jì)算公式，結(jié)合實(shí)例并借助SAS軟件實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)計(jì)算。

1 多組生存函數(shù)之間的多重比較

1.1 何為多重比較

設(shè)有K（K＞2）組生存函數(shù)，若同時(shí)對它們進(jìn)行比較，就叫做整體比較；若每次僅取出兩組進(jìn)行比較，并按以下兩種情形之一完成全部比較，就稱為多重比較：情形一，任何兩組生存函數(shù)之間都要進(jìn)行一次比較，若K=4，總共需要比較6次；情形二，選定一個(gè)對照組，其他組都與此對照組進(jìn)行比較，若K=4，總共需要比較3次。

1.2 多重比較的校正

1.2.1 校正的必要性

當(dāng)需要對K（K＞2）組生存函數(shù)進(jìn)行多重比較時(shí)，基于前述提及的兩種情形，都至少需要比較2次。若每次比較都設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α（通常設(shè)α=0.05），設(shè)總共需要比較m次，m的計(jì)算公式如下：

于是，m次比較所對應(yīng)的犯I類錯(cuò)誤的總概率PT就會(huì)大于α，其計(jì)算方法［1］如下：

PT=1-（1-α）m

例如，當(dāng)m=6、α=0.05時(shí)，PT=0.264908＞0.05。

為此，需要對每次比較所得的概率P值進(jìn)行校正，以保證整個(gè)多重比較所對應(yīng)的犯I類錯(cuò)誤的總概率PT小于等于α。

1.2.2 校正方法的種類

在 SAS/STAT 的“LIFETEST”過程中［1］，基于不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，對多重比較結(jié)果進(jìn)行概率校正的方法有如下幾種：Bonferroni校正法、Dunnett-Hsu校正法、Scheffé校正法、?idák校正法、SMM校正法和Tukey校正法。

1.2.3 多重比較中變量的定義

1.2.4 多重比較中每次比較的共同檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量

將第j組與第l組中生存函數(shù)進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)所對應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量按下式計(jì)算：

直接計(jì)算出來的P值（也稱為原始P值）由下式計(jì)算：

1.2.5 多重比較中六種校正P值的計(jì)算公式

Bonferroni校正法計(jì)算P值的公式如下：

Dunnett-Hsu校正法計(jì)算P值的公式如下：

設(shè)以第一組為對照組，讓C=（cij）代表（r-1）×（r）階對比矩陣，即：

讓∑≡(σij)與R≡(rij)分別代表矩陣Cv的協(xié)方差矩陣與相關(guān)矩陣，即：

【說明】此處涉及“v”與“V”，V是v的方差。v和V的計(jì)算比較復(fù)雜，將在下文詳細(xì)介紹。

于是，Hsu于1992年提出，從因子分解的協(xié)方差中近似求出λ1，λ2，…，λr-1，從而構(gòu)造出以下方程式：

R=D+ λλ'

這里，D是一個(gè)對角矩陣，其對角線上第j個(gè)元素為1-λj，而且，λ =(λ1，λ2，…，λ)'。于是，校正r-1的P值可通過下式計(jì)算：

采用 Scheffé校正法、?idák 校正法、SMM 校正法、Tukey校正法計(jì)算P值的公式分別見式（5）、式（6）、式（7）、式（8）：

2 未分層生存函數(shù)趨勢檢驗(yàn)

2.1 未分層生存函數(shù)趨勢檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)

Klein和Moeschberger于1997年提出了生存資料的趨勢檢驗(yàn)方法，該法有如下兩個(gè)備擇檢驗(yàn)假設(shè)，根據(jù)實(shí)際資料，選擇其中之一。

H2：S1(t)≥S2(t)≥ …≥SK(t)，t≤τ，至少有一個(gè)不等式成立；

或H2：S1(t)≤S2(t)≤ …≤SK(t)，t≤τ，至少有一個(gè)不等式成立。

2.2 未分層生存函數(shù)趨勢檢驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)的計(jì)算公式

讓a1＜a2＜…＜aK代表與K個(gè)樣本有關(guān)聯(lián)的一組得分，則在H0成立的條件下，對應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量如下：

3 協(xié)變量的秩檢驗(yàn)

3.1 協(xié)變量及其處理方法簡介

在生存資料的差異性分析中，通常涉及定性的影響因素（包括試驗(yàn)因素和/或分層因素，后者在本質(zhì)上屬于“重要非試驗(yàn)因素”）和定量的結(jié)果變量（即生存時(shí)間）。然而，在很多生存資料中，還涉及定量的和二值的影響因素或自變量，它們常被稱為“協(xié)變量”?？疾靺f(xié)變量對生存函數(shù)的影響，最常見的做法是把所有需要考察的“影響因素（包括試驗(yàn)因素、重要非試驗(yàn)因素和協(xié)變量）”都當(dāng)作自變量，把生存時(shí)間或生存時(shí)間的函數(shù)作為因變量，進(jìn)行生存資料的多重回歸分析。當(dāng)因變量為生存時(shí)間時(shí)，需要擬合生存資料的參數(shù)回歸模型；當(dāng)因變量為生存時(shí)間的函數(shù)（例如危險(xiǎn)率函數(shù)）時(shí)，需要擬合COX比例風(fēng)險(xiǎn)或非比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。在SAS/STAT的“LIFETEST”過程中，還介紹了另一種處理協(xié)變量的方法，即采用“秩檢驗(yàn)”來研究協(xié)變量對生存函數(shù)的影響是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 單協(xié)變量秩檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量

單協(xié)變量時(shí)，檢驗(yàn)其對生存函數(shù)的影響是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所對應(yīng)的秩檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量見式（10）：

在式（10）中，χ2服從自由度為1的χ2分布；v為基于協(xié)變量計(jì)算得到的“一般秩統(tǒng)計(jì)量”；V是v的方差。

3.3 多協(xié)變量秩檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量

多協(xié)變量時(shí)，檢驗(yàn)它們對生存函數(shù)的影響是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所對應(yīng)的秩檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量見式（11）：

在式（11）中，χ2服從自由度為df的χ2分布；自由度df為“當(dāng)前”所考查的協(xié)變量的個(gè)數(shù)；v為基于協(xié)變量向量計(jì)算得到的“一般秩統(tǒng)計(jì)量”；V是基于v的“方差與協(xié)方差矩陣”，此矩陣主對角線上的元素就是與各協(xié)變量對應(yīng)的“一般秩統(tǒng)計(jì)量”的方差。

值得注意的是：式（11）不是一個(gè)恒定的公式，其中所包含的協(xié)變量的個(gè)數(shù)由1個(gè)逐漸遞增到全部需要考查的協(xié)變量（不妨設(shè)共有L個(gè)協(xié)變量），每次都對應(yīng)著一個(gè)χ2檢驗(yàn)結(jié)果（包括一個(gè)χ2值和一個(gè)P值）。首先基于單協(xié)變量檢驗(yàn)法選取對生存函數(shù)影響最大的單個(gè)協(xié)變量，第二次選取能使χ2值獲得最大增量的協(xié)變量，依次類推，逐一增加協(xié)變量，直至需要考查的協(xié)變量全部進(jìn)入式（11）。例如：在本文例1中考慮了5個(gè)協(xié)變量，經(jīng)過5次搜索并代入式（11）計(jì)算，由輸出結(jié)果（參見本文例1中輸出結(jié)果最后部分“對數(shù)秩檢驗(yàn)的卡方向前逐步序列”）第二列可以看出，自由度數(shù)目在逐次增加1；由第三列可以看出，χ2值逐漸增大；由第5列可看出，χ2值的增量逐漸減小，因?yàn)楹竺孢x取的協(xié)變量比之前選取的協(xié)變量對生存函數(shù)的影響小。由于式（10）是式（11）的特例，故下面僅針對式（11），介紹其有關(guān)細(xì)節(jié)。

3.4 式（11）中的有關(guān)細(xì)節(jié)

3.4.1 一般秩統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算公式

在式（11）中，v為基于協(xié)變量計(jì)算得到的“一般秩統(tǒng)計(jì)量”，當(dāng)只考查一個(gè)協(xié)變量時(shí)，其計(jì)算結(jié)果就是一個(gè)具體的“秩和”；當(dāng)考查的協(xié)變量個(gè)數(shù)大于等于2時(shí)，其計(jì)算結(jié)果就是一個(gè)“向量”，其各分量是與各協(xié)變量對應(yīng)的“秩和”。v的計(jì)算方法如下：

在式（12）中，n為總樣本含量；Cα，δα為秩得分（即把生存時(shí)間數(shù)據(jù)按由小到大排序并賦予秩次或稱為打分），δα為指示變量，δα=1代表觀測到的為“事件（即準(zhǔn)確的生存時(shí)間）”，δα=0代表觀測到的為“刪失（即截尾的生存時(shí)間）”；Zα是與第α個(gè)觀測或個(gè)體對應(yīng)的全部協(xié)變量取值組成的向量。

在SAS/STAT的“LIFETEST”過程中，有兩種定義秩得分Cα，δα的方法，分別為“對數(shù)秩秩得分”和“威爾科克森秩得分”。

3.4.2 對數(shù)秩秩得分的計(jì)算公式

對數(shù)秩秩得分的定義如下：

在式（13）中，j為排序后的事件時(shí)間的編號(hào)，其對應(yīng)的時(shí)間記為t（j）；ta代表所有的排序時(shí)間（包括事件時(shí)間和刪失時(shí)間）；nj為恰好在t（j）之前危險(xiǎn)集中個(gè)體的數(shù)目。

3.4.3 威爾科克森秩得分的計(jì)算公式

威爾科克森秩得分的定義如下：

式（14）中各變量的含義與式（13）相同，此處不再贅述。

3.4.4 用于估計(jì)對數(shù)秩統(tǒng)計(jì)量的協(xié)方差矩陣的計(jì)算公式

用于估計(jì)對數(shù)秩統(tǒng)計(jì)量的協(xié)方差矩陣的計(jì)算方法見式（15）：

在式（15）中，Vi是在時(shí)刻t（i）風(fēng)險(xiǎn)集的校正平方和以及交叉乘積和矩陣，其計(jì)算方法如下：

3.4.5 用于估計(jì)威爾科克森統(tǒng)計(jì)量的協(xié)方差矩陣的計(jì)算公式

用于估計(jì)威爾科克森統(tǒng)計(jì)量的協(xié)方差矩陣的計(jì)算公式見式（18）：

式（18）中A和B的計(jì)算公式分別見式（19）、式（20）：

在式（19）、式（20）中，有關(guān)變量的含義如下：

【說明】為便于理解，對以上公式的內(nèi)容扼要梳理：式（11）中的“v”由式（12）給出；式（11）中的“V”由式（15）或式（18）給出；式（10）的更一般表達(dá)見式（25）：

在式（25）中，vi是式（12）中第i個(gè)分量；Vii是式（15）或式（18）中矩陣V的主對角線上第i個(gè)元素。

4 實(shí)例及SAS實(shí)現(xiàn)

4.1 問題與數(shù)據(jù)

【例1】沿用本期科研方法專題《如何正確運(yùn)用χ2檢驗(yàn)——生存資料的似然比檢驗(yàn)與六種非參數(shù)檢驗(yàn)與SAS實(shí)現(xiàn)》一文中“例2的問題與數(shù)據(jù)”，試完成下列三項(xiàng)任務(wù)：任務(wù)一：對四種癌細(xì)胞類型的生存曲線進(jìn)行兩種情形下的多重比較；任務(wù)二：對四種癌細(xì)胞類型的生存曲線進(jìn)行趨勢檢驗(yàn)；任務(wù)三：對四種癌細(xì)胞類型的生存曲線進(jìn)行比較，并檢驗(yàn)5個(gè)協(xié)變量對生存曲線的影響。

4.2 SAS實(shí)現(xiàn)

【分析與解答】設(shè)所需要的SAS程序如下：

任務(wù)一的主要輸出結(jié)果：兩兩比較。

以上輸出結(jié)果表明：四種癌細(xì)胞類型的患者生存曲線之間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以上是在對數(shù)秩檢驗(yàn)后再進(jìn)行兩兩比較的計(jì)算結(jié)果，具體地說，是關(guān)于“四種癌細(xì)胞類型的患者生存曲線兩兩之間的差別”的兩種假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果，一種是未校正的計(jì)算結(jié)果，另一種是基于“Tukey-Kramer法”校正的計(jì)算結(jié)果。其中，腺癌與大細(xì)胞癌、腺癌與鱗癌、大細(xì)胞癌與小細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌與鱗癌患者生存曲線之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

為節(jié)省篇幅，在采用Wilcoxon檢驗(yàn)后再進(jìn)行兩兩比較的計(jì)算結(jié)果從略。

任務(wù)一的主要輸出結(jié)果：與對照組比較。

以上是基于“對數(shù)秩檢驗(yàn)的多重比較調(diào)整”計(jì)算所得的結(jié)果，此結(jié)果表明：以腺癌為對照組，大細(xì)胞癌和鱗癌與腺癌患者生存函數(shù)之間的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為節(jié)省篇幅，在采用Wilcoxon檢驗(yàn)后再進(jìn)行與對照組比較的計(jì)算結(jié)果從略。

四種癌細(xì)胞類型的患者生存時(shí)間的P25、P50、均值、P75的計(jì)算結(jié)果見表1。

表1 四種癌細(xì)胞患者生存時(shí)間的4種分位數(shù)計(jì)算結(jié)果

任務(wù)二的主要輸出結(jié)果。

以上輸出的是趨勢檢驗(yàn)結(jié)果：第一行為基于“對數(shù)秩法”計(jì)算的結(jié)果，第二行為基于“威爾科克森法”計(jì)算的結(jié)果，倒數(shù)第三列為雙側(cè)檢驗(yàn)的結(jié)果，倒數(shù)第二列為左單側(cè)檢驗(yàn)的結(jié)果，最后一列為右單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果。

“威爾科克森法”計(jì)算結(jié)果表明：四種癌細(xì)胞類型的患者生存曲線之間不存在遞增或遞減的變化趨勢；而“對數(shù)秩法”計(jì)算結(jié)果表明：四種癌細(xì)胞類型的患者生存曲線之間存在遞增或遞減的變化趨勢（以雙側(cè)檢驗(yàn)為依據(jù)）。

任務(wù)三的主要輸出結(jié)果。

以上是基于“威爾科克森法”進(jìn)行單協(xié)變量分析所得的計(jì)算結(jié)果，此結(jié)果表明：僅KPS一個(gè)協(xié)變量對生存函數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以上是基于“威爾科克森法”進(jìn)行累加協(xié)變量分析所得的計(jì)算結(jié)果，此結(jié)果表明：僅KPS一個(gè)協(xié)變量對生存函數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

為節(jié)省篇幅，采用對數(shù)秩檢驗(yàn)輸出的結(jié)果與前面類似的兩部分計(jì)算結(jié)果從略。

基于“對數(shù)秩法”進(jìn)行單協(xié)變量分析所得的計(jì)算結(jié)果表明：僅KPS一個(gè)協(xié)變量對生存函數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于“對數(shù)秩法”進(jìn)行累加協(xié)變量分析所得的計(jì)算結(jié)果表明：僅KPS一個(gè)協(xié)變量對生存函數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

【統(tǒng)計(jì)結(jié)論和專業(yè)結(jié)論】由多重比較的情形一，即兩兩比較的結(jié)果可知：腺癌與大細(xì)胞癌、腺癌與鱗癌、大細(xì)胞癌與小細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌與鱗癌患者生存函數(shù)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；結(jié)合四種癌細(xì)胞類型患者生存時(shí)間的中位生存期（見表1）可知，大細(xì)胞癌患者的中位生存期最長，鱗癌患者的中位生存期次之，腺癌與小細(xì)胞癌患者的中位生存期相等且最短。

由多重比較的情形二，即與對照組比較的結(jié)果可知：以腺癌為對照組，大細(xì)胞癌和鱗癌與腺癌患者生存函數(shù)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；小細(xì)胞癌與腺癌患者生存函數(shù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。專業(yè)結(jié)論與“兩兩比較的結(jié)論”相同。

由趨勢檢驗(yàn)的結(jié)果可知：基于“對數(shù)秩法”和“威爾科克森法”計(jì)算的結(jié)果之間存在矛盾，前者認(rèn)為：四種癌細(xì)胞類型的患者生存曲線之間存在遞增或遞減的變化趨勢（以雙側(cè)檢驗(yàn)為依據(jù)）；而后者認(rèn)為：四種癌細(xì)胞類型的患者生存曲線之間不存在遞增或遞減的變化趨勢（以雙側(cè)檢驗(yàn)為依據(jù)）。

由協(xié)變量檢驗(yàn)的結(jié)果可知：僅KPS一個(gè)協(xié)變量對生存函數(shù)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在其他影響因素取特定值的條件下，該變量的取值越大，患者的生存時(shí)間越長。

5 討論與小結(jié)

5.1 討論

在對多因素生存資料進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)時(shí)，有一個(gè)值得注意的問題：試驗(yàn)因素各水平下的生存曲線之間的差別，不僅取決于計(jì)算方法（總共有7種，包括似然比檢驗(yàn)方法和六種非參數(shù)檢驗(yàn)方法［1］），還取決于是否考慮分層因素，但與是否考慮協(xié)變量檢驗(yàn)無關(guān)。嚴(yán)格地說，既然是多因素生存資料，在進(jìn)行生存分析時(shí)，就應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮全部試驗(yàn)因素、重要非試驗(yàn)因素（即協(xié)變量）及其交互作用項(xiàng)對生存函數(shù)的影響，而不適合進(jìn)行多次單因素分析。一般來說，采取多重回歸分析方法（包括Cox比例風(fēng)險(xiǎn)與非比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析法、參數(shù)模型回歸分析法［1-8］）處理多因素生存資料，能更真實(shí)地揭示多因素對生存函數(shù)的影響規(guī)律。

5.2 小結(jié)

本文介紹了生存資料的三種特殊檢驗(yàn)方法，即多重比較、趨勢檢驗(yàn)和協(xié)變量檢驗(yàn)。其中，多重比較包括兩兩比較和與一個(gè)對照組比較的兩種情形，在兩兩比較中，又有約10種具體的校正方法；在趨勢檢驗(yàn)中，包括“對數(shù)秩檢驗(yàn)法”和“威爾科克森檢驗(yàn)法”兩種，它們的計(jì)算結(jié)果可能接近，也可能相差甚遠(yuǎn)；在協(xié)變量檢驗(yàn)中，可以對單個(gè)協(xié)變量進(jìn)行檢驗(yàn)，也可以對逐次累加的多個(gè)協(xié)變量進(jìn)行檢驗(yàn)。