房 媛，宋 兵，郭彩萍，姜太一

馬爾尼菲籃狀菌病是東南亞及我國南方地區(qū)常見的機(jī)會(huì)性感染性疾病，常發(fā)生于艾滋病、腫瘤化療、器官移植及口服免疫抑制劑的患者[1]。由于馬爾尼菲籃狀菌病的臨床表現(xiàn)與結(jié)核病相似，血培養(yǎng)時(shí)間也較長(zhǎng)，在獲得馬爾尼菲籃狀菌陽性病原學(xué)證據(jù)前，誤診率及漏診率較高，容易與其他機(jī)會(huì)性感染性疾病相互混淆。因此，為提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，本研究對(duì)我院近9年收治的49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的相關(guān)資料進(jìn)行分析，具體報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2012年1月—2021年2月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院確診并收治的49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病的住院患者為研究對(duì)象。艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國艾滋病診療指南（2018版）》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。馬爾尼菲籃狀菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜脈血或骨髓培養(yǎng)分離出馬爾尼菲籃狀菌，淋巴結(jié)或皮膚活檢找到典型臘腸狀細(xì)胞，靜脈血或腦脊液宏基因組測(cè)序檢出馬爾尼菲籃狀菌特異性序列。

1.2 方法 采用回顧性方法，收集并分析患者的相關(guān)資料。具體包括一般資料、流行病學(xué)資料、病程、臨床特點(diǎn)、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)及治療方式。一般資料均為入院時(shí)采集的數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及影像學(xué)表現(xiàn)均為入院72 h內(nèi)的檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分率表示。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 49例患者中，男48例，女1例，年齡5～53歲，平均年齡32.1歲。出院時(shí)癥狀好轉(zhuǎn)36例，未好轉(zhuǎn)13例（包括自動(dòng)出院6例及死亡7例）?；颊咦畛Ｒ姷氖装l(fā)癥狀是發(fā)熱，其次是咳嗽咳痰、皮疹、乏力、消瘦等，首發(fā)癥狀病程7 d～1年，中位病程30 d。65.31%（32/49）的患者有明確東南亞或我國南方地區(qū)旅居史。75.51%的患者入院前未啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）。79.59%的 患 者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜ 50個(gè)/μl。77.55%（38/49）的患者至少存在2種合并癥，以細(xì)菌性肺炎、結(jié)核病、口腔念珠菌感染、巨細(xì)胞病毒血癥、肺孢子菌肺炎較常見。見表1。

表1 49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的一般資料及臨床資料Table 1 General information and clinical data of 49 AIDS patients with talaromycosis marneffei

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn) 49例患者中，16例出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；43例存在貧血，17例為中度及以上貧血；23例出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降；10例ALT＞2倍正常上限，25例AST＞2倍正常上限；32例ALB＜30 g/L；38例出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，以腹腔及腹膜后淋巴結(jié)腫大最為常見；27例出現(xiàn)LDH升高；40例出現(xiàn)CRP升高；38例出現(xiàn)降鈣素原（procalcitonin, PCT）升高；36例出現(xiàn)ESR增快；33例存在真菌（1-3）-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）異常升高，15例存在內(nèi)毒素鱟定量升高。33例患者出現(xiàn)漿膜腔積液，其中胸腔積液最為常見。見表2。

表2 49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的實(shí)驗(yàn)室檢查Table 2 Laboratory examination of 49 AIDS patients with talaromycosis marneffei

2.3 診斷、治療和預(yù)后 49例艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者入院后確診時(shí)間為1～63 d，平均確診天數(shù)為4.96 d。其中依據(jù)宏基因組測(cè)序及皮膚活檢確診時(shí)間較快，平均確診時(shí)間分別為1.5 d和4.8 d，而骨髓培養(yǎng)、血培養(yǎng)、淋巴結(jié)活檢確診時(shí)間相對(duì)較慢，平均確診時(shí)間分別為5.0 d、6.5 d和7.0 d。見表3。本研究中艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的血培養(yǎng)陽性率為77.51%（37/49）。

表3 不同確診方式的平均確診時(shí)間Table 3 Average diagnosis time of different diagnostic methods

治療方案中，42例患者采用以兩性霉素B為主的方案行序貫性抗真菌治療，具體如下。誘導(dǎo)期：兩性霉素B 0.6 mg/kg，1次/d，靜脈滴注，共2周。鞏固期：伊曲康唑 200 mg，2次/d，口服，共10周。維持期：伊曲康唑 200 mg，1次/d，口服，直至CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100個(gè)/μl維持3個(gè)月以上。7例患者采用以伏立康唑?yàn)橹鞯姆桨感锌拐婢委?，具體如下。誘導(dǎo)期：伏立康唑400 mg，口服， 2次/d，1 d，后200 mg，2次/d，口服，共2周。鞏固期：伊曲康唑 200 mg，2次/d，口服，共10周。維持期：伊曲康唑 200 mg，1次/d，口服，直至CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100個(gè)/μl維持3個(gè)月以上。

在治療過程中，11例出現(xiàn)重度低鉀血癥，12例出現(xiàn)肝腎功能受損，6例須降低兩性霉素B的劑量或停藥更換為伏立康唑抗感染治療。36例經(jīng)抗真菌治療后病情好轉(zhuǎn)出院，好轉(zhuǎn)率73.47%。13例患者經(jīng)抗真菌治療后無好轉(zhuǎn)，其中合并細(xì)菌性肺炎共8例，合并結(jié)核病共6例，合并重癥肺孢子菌肺炎5例，合并消化道出血患者5例，合并口腔念珠菌感染5例，合并EBV血癥、巨細(xì)胞病毒血癥各4例，合并隱球菌感染1例。13例未好轉(zhuǎn)患者中有7例死亡，死亡原因主要是感染性休克或失血性休克合并多臟器功能衰竭。

3 討 論

馬爾尼菲籃狀菌是在自然界中廣泛存在的條件性致病真菌，屬于籃狀屬的一種。在25～28 ℃時(shí)為菌絲態(tài)（傳播相），37 ℃時(shí)為酵母態(tài)（致病相）。菌絲態(tài)在培養(yǎng)基中可長(zhǎng)出帚狀枝并產(chǎn)生紅色色素，酵母態(tài)則沒有。馬爾尼菲籃狀菌在兩種型態(tài)之間轉(zhuǎn)換的時(shí)間不同。酵母態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫z態(tài)只需要1～2 d，而菌絲態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻湍笐B(tài)卻需要3個(gè)星期以上[3]，因此由感染馬爾尼菲籃狀菌到發(fā)病，需要較長(zhǎng)的一段時(shí)間。

馬爾尼菲籃狀菌的致病性主要與其在巨噬細(xì)胞內(nèi)逃逸殺傷與繼續(xù)繁殖有關(guān)，細(xì)胞免疫缺陷是馬爾尼菲籃狀菌感染的高危因素。艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病在越南、泰國、印度以及我國南方地區(qū)，如云南、福建、廣西、廣東等艾滋病患者中多見[4]，臨床表現(xiàn)大多不具有特異性，病程中也可以不出現(xiàn)典型的臍凹樣皮疹，而全身受累較為常見，多以發(fā)熱、消瘦、貧血、淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀[5]，多項(xiàng)炎性指標(biāo)升高，且易合并多漿膜腔積液，因此容易被誤診為結(jié)核病，從而造成抗結(jié)核治療無效后真菌感染加重的情況[6]。另外，未啟動(dòng)ART的艾滋病患者或CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl的艾滋病患者還常合并細(xì)菌性肺炎、肺孢子菌肺炎、口腔念珠菌感染、巨細(xì)胞病毒血癥、弓形蟲腦炎、隱球菌腦炎等感染性疾病[7]。因此，盡早獲得陽性病原學(xué)證據(jù)極其關(guān)鍵，如進(jìn)行血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)、淋巴結(jié)穿刺活檢、皮膚活檢、宏基因組檢測(cè)。本研究中，艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的血培養(yǎng)確診時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，平均為6.5 d；而宏基因組測(cè)序確診時(shí)間則較快，平均1.5 d，但患者面臨的經(jīng)濟(jì)壓力較大。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的感染科醫(yī)生或皮膚科醫(yī)生，當(dāng)患者出現(xiàn)典型臍凹樣皮疹時(shí)，確診則更快，甚至可在病原學(xué)結(jié)果回報(bào)前，明確臨床診斷并搶先治療。

本研究中，艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的受累器官系統(tǒng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肺、肝、脾、骨髓、腹腔、淋巴結(jié)等，由于CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，吞噬了真菌的巨噬細(xì)胞大量增生，隨著淋巴系統(tǒng)及血液循環(huán)，播散至全身，造成多器官系統(tǒng)受累[8]。有些病例還可同時(shí)出現(xiàn)貧血，白細(xì)胞及血小板減少，考慮與侵犯單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，引起骨髓抑制相關(guān)[9]。而艾滋病患者本身也可以出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少[10]，應(yīng)注意鑒別。

艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病的治療主要包括抗真菌、抗HIV治療。美國疾病預(yù)防控制中心推薦采用兩性霉素B誘導(dǎo)后序貫伊曲康唑的治療方案[11]。無法耐受兩性霉素B的患者，可使用兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑、伊曲康唑治療[12-14]。本研究中應(yīng)用以上方案治療后好轉(zhuǎn)率達(dá)73.47%。

本研究13例未好轉(zhuǎn)患者中，有7例患者于住院期間死亡，死亡原因主要是感染性休克或失血性休克合并多臟器功能衰竭?？紤]患者病情惡化與病程長(zhǎng)、診斷不及時(shí)、延誤抗真菌治療及未啟動(dòng)ART相關(guān)[15]。因此盡快獲得馬爾尼菲籃狀菌陽性病原學(xué)結(jié)果，對(duì)患者預(yù)后尤為重要。為盡早針對(duì)性治療及控制感染，應(yīng)該充分利用宏基因組測(cè)序的靈敏度及檢測(cè)迅速的優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)于艾滋病、免疫功能低下合并多重感染的人群該方法更加適用。

綜上所述，艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病臨床表現(xiàn)多樣，全身多系統(tǒng)均可受累，常出現(xiàn)在免疫功能嚴(yán)重低下的患者中，且與多重機(jī)會(huì)性感染性疾病相并存[16]，易延誤診斷及正確治療。治療前應(yīng)盡早獲得病原學(xué)證據(jù)，早診斷，早針對(duì)性治療，降低病死率。