梁奇明，許 峰，張 萍，鄧 剛，季蘇瓊，戴慧慧，王芙蓉，朱遂強(qiáng)，連立飛

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430030

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形細(xì)胞病是近年來新發(fā)現(xiàn)的一組累及腦、腦膜、脊髓和視神經(jīng)的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1-2]。2016年，梅奧診所的Fang等[1]首次報(bào)道并證實(shí)了腦脊液和(或)血清中的GFAP-IgG可以作為這一疾病的特異性生物標(biāo)志物，其臨床上常以頭痛、發(fā)熱、腦炎、脊髓炎、視力異常等為主要表現(xiàn)[1-3]，也可表現(xiàn)為震顫、癡呆、自主神經(jīng)功能障礙等[3-7]，常對(duì)類固醇激素治療敏感[1-3]。迄今關(guān)于自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的研究多為個(gè)案報(bào)道或小樣本量研究[3-10]。然而，自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，早期常易與顱內(nèi)感染或播散性腦脊髓炎相混淆[2-3，7-8，10]。因此，其實(shí)際發(fā)病率很可能被嚴(yán)重低估而延誤治療。我院自2019年1月開始對(duì)疑似患者送檢腦脊液和(或)血清GFAP-IgG，本研究通過對(duì)在我院發(fā)現(xiàn)的腦脊液伴/不伴血清GFAP-IgG陽性患者的臨床、腦脊液和影像學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析，以提高對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月～2021年5月收治的27例腦脊液伴/不伴血清GFAP-IgG陽性的自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者為研究對(duì)象。腦脊液和(或)血清GFAP-IgG送武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司和江蘇先聲醫(yī)學(xué)診斷有限公司檢測，采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染(cell-based assay，CBA)間接免疫熒光法[1-2]。

1.2 研究方法

回顧性分析27例腦脊液伴/不伴血清GFAP-IgG陽性患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液特點(diǎn)和MRI資料，包括患者的一般臨床資料、首發(fā)表現(xiàn)、主要臨床表現(xiàn)、腦脊液結(jié)果、治療情況及MRI檢查結(jié)果，歸納總結(jié)其臨床特點(diǎn)、腦脊液和影像學(xué)特征，并電話隨訪患者預(yù)后。采用改良的Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)估預(yù)后，mRS 0～2分為預(yù)后好，>2分為預(yù)后差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

如表1所示，所納入的27例患者平均發(fā)病年齡為(44±16)歲(14～72歲)，其中74%為男性(20/27)，男女發(fā)病年齡無明顯差異[(44±16)vs.(42 ±17)，P>0.05]。27例患者中僅有7例(25.9%)首診于我院，其中2例以單純發(fā)熱為主訴就診于我院內(nèi)科，后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。所有患者均急性或亞急性起病，平均發(fā)病后(11±8)d就診(2～30 d)，(28±19)d(5～70 d)確診，平均住院時(shí)間(46±21)d(7～118 d)。

表1 27例自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者的一般資料Table 1 Characteristics of 27 patients with autoimmune GFAP astrocytopathy

2.2 臨床表現(xiàn)

27例患者中有前驅(qū)感染病史者7例(7/27)，僅3例表現(xiàn)為單純脊髓受累(3/27)。如表1，患者常見首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)熱(21/27)、頭痛(19/27)、頭暈(11/27)、視物模糊(9/27)、精神癥狀(8/27)、自主神經(jīng)功能障礙(8/27)、肢體無力(6/27)、不自主運(yùn)動(dòng)(5/27)、肢體麻木(5/27)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙(4/27)和意識(shí)障礙(3/27)。求診期間，20例患者(74%)病情惡化，出現(xiàn)認(rèn)知功能受損(12/27)、意識(shí)障礙(13/27)、精神癥狀(13/27)、不自主運(yùn)動(dòng)(12/27)、自主神經(jīng)功能障礙(12/27)、下肢癱瘓(10/27)、呼吸衰竭(10/27)、癲癇發(fā)作(4/27)和周圍神經(jīng)損傷(6/27)。13例患者伴肺部感染，10例出現(xiàn)低鈉血癥，3例伴肺栓塞和(或)深靜脈血栓形成。

2.3 腦脊液特點(diǎn)

所有患者均行次數(shù)不等的腰椎穿刺，腦脊液檢查均顯示異常。患者腰穿平均壓力為(165±58)mmH2O(110～400 mmH2O)，其中13例患者(13/27)壓力增高(>180 mmH2O)；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍為1×106～800×106/L(參考值：0～8×106/L)，23例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增多，平均為(211±187)×106/L，且均以淋巴細(xì)胞為主[(89±10)%，60%～98%]，其中19名患者(19/27)的淋巴細(xì)胞比率超過90%；腦脊液蛋白質(zhì)含量在0.14～3.66 g/L(參考值：0.15～0.45 g/L)，19名患者(19/27)的蛋白質(zhì)含量明顯增高，平均(1.54±0.94)g/L(0.53～3.66 g/L)；所有患者腦脊液糖為(3.2±0.8)mmol/L(1.7～5.27 mmol/L，參考值：2.5～4.4 mmol/L)，7名患者的糖稍低(1.7～2.3 mmol/L)；腦脊液氯化物平均值為(118.0±7.4)mmol/L(102～125 mmol/L，參考值：120～130 mmol/L)，9名氯化物明顯降低(<110 mmol/L)。腦脊液異常持續(xù)時(shí)間較長，18例患者的腦脊液異常時(shí)間持續(xù)(46±25)d(18～95 d)。單純表現(xiàn)為脊髓炎的3例患者的腦脊液炎性反應(yīng)較輕。4例患者初次檢測腦脊液GFAP抗體陰性。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)

如表2所示，共24例患者行頭顱MRI，19例同時(shí)行脊髓MRI。頭部MRI病變主要位于腦室旁白質(zhì)16例(16/24)，腦干10例(10/24)、基底節(jié)(12/24)、丘腦(8/24)、小腦(7/24)、胼胝體2例(2/24)。腦積水1例。腦部MRI增強(qiáng)顯示腦膜強(qiáng)化19例(19/24)、腦室旁線樣放射狀強(qiáng)化11例(11/24)、點(diǎn)狀強(qiáng)化6例(6/24)、蛇形強(qiáng)化(6/24)和室管膜周強(qiáng)化(7/23)(圖1)。脊髓病灶累及頸髓者10例(10/19)、累及胸髓者13例(13/19)，其中9例患者頸胸髓均有受累，2例患者累及腰髓；脊髓膜強(qiáng)化12例(12/19)，中央管線樣強(qiáng)化9例(9/19)，8例患者可見散在點(diǎn)狀或片狀強(qiáng)化(8/19)(圖2)。

表2 24例自身免疫性GFAP患者M(jìn)RI表現(xiàn)Table 2 MRI findings of 24 patients with autoimmune GFAP astrocytopathy

2.5 其他抗體

共有9例患者(9/27)同時(shí)伴其他自身免疫相關(guān)性抗體陽性。其中1例合并髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體，2例合并抗核抗體，3例伴水通道蛋白4(AQP4)抗體，抗二肽基肽酶樣蛋白-6(DPPX)抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a抗體和N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體陽性各1例。尚有1例患者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性、1例合并血清結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-spot)陽性。

2.6 治療和預(yù)后

所有患者均應(yīng)用激素治療，其中16例患者在急性期接受了大劑量甲強(qiáng)龍治療(500～1000 mg/d，3～5 d)，每3天減半；7例聯(lián)用免疫球蛋白(0.4 g/kg，5 d)，2例行第2次免疫球蛋白治療。7例患者根據(jù)其臨床表現(xiàn)、體格檢查和腦脊液表現(xiàn)(表3)初始考慮結(jié)核性腦膜炎而行抗結(jié)核治療。緩解期均口服強(qiáng)的松或美卓樂，其中9例患者同時(shí)應(yīng)用他克莫司、3例應(yīng)用嗎替麥考酚酯。發(fā)病至隨訪的中位時(shí)間為16個(gè)月(1～27月)：1名患者死亡、1名截癱臥床，3例mRS評(píng)分3分，超過80%的患者(22/27)預(yù)后良好(mRS評(píng)分<2分)；2名患者激素減量后病情有反復(fù)。所有患者在治療和隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

A～D：Flair序列示腦橋、顳葉、腦室旁白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦高信號(hào)；E：增強(qiáng)掃描顯示雙側(cè)大腦半球軟腦膜強(qiáng)化；F：腦室旁線樣放射狀強(qiáng)化；G：蛇形強(qiáng)化；H：室管膜周強(qiáng)化圖1 自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者頭顱磁共振成像Fig.1 Brain MRI in autoimmune GFAP-IgG-positive patients

矢狀位增強(qiáng)MRI示頸段脊髓軟脊膜強(qiáng)化(A，B，D)、頸胸段脊髓點(diǎn)片強(qiáng)化灶(B，C，D)伴頸髓中央管線樣強(qiáng)化(B)圖2 自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者脊髓增強(qiáng)磁共振成像Fig.2 Spinal cord MRI of patients with autoimmune GFAP astrocytopathy

表3 7例初診結(jié)核性腦膜炎患者的腦脊液表現(xiàn)Table 3 CSF findings of 7 patients with suspected tuberculous meningitis

3 討論

本研究納入的患者以急性和亞急性起病的中年男性(平均44歲)為主(74.1%)，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，超過70%的患者在疾病早期出現(xiàn)肢體癱瘓、意識(shí)障礙、認(rèn)知功能下降、呼吸衰竭、癲癇發(fā)作及周圍神經(jīng)損害等癥狀，部分患者甚至需重復(fù)檢測腦脊液GFAP抗體。因此，如何早期識(shí)別這一疾病并及時(shí)治療尤為重要。

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病是2016年首次定義的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病[1-2]，目前尚缺乏流行病學(xué)研究資料。美國明尼蘇達(dá)州的一項(xiàng)研究計(jì)算的整體發(fā)病率為0.6/10萬，與自身免疫性NMDAR腦炎近似[11]；Iorio等[10]的研究發(fā)現(xiàn)此病約占免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的5%，可見其并不少見。梅奧診所的報(bào)道是迄今病例數(shù)量最大的研究[2]，其發(fā)現(xiàn)該病多發(fā)生于中年女性，高達(dá)1/3的患者伴有腫瘤，近70%的患者在隨訪2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤，提示其病因可能與腫瘤有一定關(guān)聯(lián)，建議陽性患者常規(guī)進(jìn)行腫瘤篩查。然而，本研究納入的患者多發(fā)生于中年男性且不伴發(fā)腫瘤，這一結(jié)果與國內(nèi)的另一個(gè)小樣本研究相似[12]，這一差異是否與種族有關(guān)尚待進(jìn)一步研究。本研究中約22%(6/27)的患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害，這在既往報(bào)道中未發(fā)現(xiàn)，可能與GFAP表達(dá)于施萬細(xì)胞使其成為免疫攻擊的潛在靶點(diǎn)有關(guān)。因此，本研究進(jìn)一步拓寬了自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的臨床表現(xiàn)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)超過70%的患者病程進(jìn)展迅速，37%的患者(10/27)出現(xiàn)呼吸衰竭而行呼吸支持治療，這一數(shù)據(jù)明顯高于既往報(bào)道，可能與多數(shù)患者(78%)從外院轉(zhuǎn)診、延遲診斷及缺乏對(duì)這一疾病認(rèn)識(shí)有關(guān)；同時(shí)出現(xiàn)呼吸衰竭者均在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)腦干或頸髓病變，其中2例尚伴嚴(yán)重肺部感染、1例伴肺栓塞，提示臨床醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注這一疾病和及時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥，力爭早診斷早治療。本組患者多為亞急性起病，首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、頭痛，腦脊液可以表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)高、蛋白質(zhì)高、糖輕度降低和氯化物低，因此，早期易誤診為顱內(nèi)感染，尤其結(jié)核性腦膜炎[3，13]。本研究中有7例患者(26%)曾考慮結(jié)核性腦膜炎。然而，上述患者均早期出現(xiàn)了腦實(shí)質(zhì)或脊髓癥狀，但影像學(xué)并未發(fā)現(xiàn)腦梗死、腦積水或顱底強(qiáng)化等異常表現(xiàn)，也沒有顱外結(jié)核證據(jù)，且后續(xù)T-spot陰性、腦脊液涂片和培養(yǎng)、腦脊液gene X-pert以及NGS檢測均未發(fā)現(xiàn)病原菌(結(jié)核桿菌)。提示臨床醫(yī)生單純根據(jù)臨床和腦脊液表現(xiàn)診斷結(jié)核性腦膜炎須謹(jǐn)慎[13-14]。此外，本組患者腦脊液的突出特點(diǎn)為淋巴細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)，高達(dá)70%患者(19/27)的腦脊液淋巴細(xì)胞比率超過90%，這可能也有助于鑒別結(jié)核性腦膜炎[3，13-14]。

本研究的7例患者(26%)在發(fā)病前有前驅(qū)感染史，我國學(xué)者的研究也發(fā)現(xiàn)超過30%的患者有前驅(qū)感染史，且腦組織活檢提示小血管周圍炎癥伴小膠質(zhì)細(xì)胞激活[15]。也有文獻(xiàn)報(bào)道病毒感染后可誘發(fā)自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病[16-17]。因此，感染是否更易在亞裔人群誘發(fā)該病尚待進(jìn)一步研究。既往有文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的影像學(xué)具有特征性，發(fā)生機(jī)制可能與GFAP特異性T細(xì)胞參與其發(fā)生有關(guān)[15]，最常見的典型影像學(xué)表現(xiàn)為腦室旁線樣放射狀強(qiáng)化、室管膜周強(qiáng)化和(或)脊髓長節(jié)段受累伴中央管強(qiáng)化[1-2，10]。本組患者的影像學(xué)檢查結(jié)果均發(fā)現(xiàn)異常，顱內(nèi)最常受累部位為腦室旁白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦，脊髓最常受累部位為頸髓和胸髓；典型增強(qiáng)影像學(xué)表現(xiàn)與既往報(bào)道類似，幕上腦膜強(qiáng)化、基底節(jié)區(qū)點(diǎn)狀和蛇形強(qiáng)化以及脊膜強(qiáng)化、脊髓散在點(diǎn)狀或片狀強(qiáng)化也很常見，單純脊髓受累者少見(3/27)。

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的診斷尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Flanagan等[2]的研究發(fā)現(xiàn)40%的患者在腦脊液和(或)血清中檢測出GFAP抗體的同時(shí)也檢測出NMDAR、AQP4、MOG等其他抗體。本研究也發(fā)現(xiàn)約33%的GFAP抗體陽性患者可同時(shí)伴有MOG抗體、AQP4抗體、NMDAR抗體、DPPX抗體以及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體等陽性，其中AQP4抗體最常見。目前仍難以鑒別自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病與多種陽性抗體并存的重疊綜合征[18]，也缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的治療方案，臨床上多采取針對(duì)自身免疫性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療。

綜上所述，自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病是一種新型的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性且進(jìn)展迅速，應(yīng)高度關(guān)注；特征性的影像學(xué)表現(xiàn)和淋巴細(xì)胞為主的腦脊液炎性反應(yīng)對(duì)該病有重要提示意義，確診需進(jìn)一步檢測腦脊液GFAP-IgG。一旦確診，盡早啟動(dòng)激素或免疫球蛋白治療，多數(shù)患者預(yù)后好。