*通訊作者：張雅麗，1991年1月，女，漢族，山東萊陽人，任武警煙臺特勤療養(yǎng)中心護(hù)士，護(hù)師，本科。研究方向：高尿酸血癥及高海拔療養(yǎng)類。

摘 ? ?要：痛風(fēng)發(fā)生的最直接原因是高尿酸血癥。大量研究表明，高尿酸血癥常常與高血壓、腎臟疾病聯(lián)系緊密。目前以嘌呤酶和尿酸轉(zhuǎn)運體的靶點藥物已成為治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的研究熱點。本文闡述了高尿酸血癥的發(fā)病機制和其危害，以及介紹了兩種不同靶點藥物的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：高尿酸血癥;痛風(fēng);靶點藥物

一、引言

痛風(fēng)是一種由于體內(nèi)嘌呤代謝異常導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生過多或排泄減少，進(jìn)而引起血中尿酸水平升高，尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復(fù)發(fā)作的代謝性炎性疾病。簡單地說，血尿酸升高，是引起痛風(fēng)各種癥狀的根源。臨床上可表現(xiàn)為無癥狀的高尿酸血癥、急性發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及反復(fù)發(fā)作的慢性關(guān)節(jié)炎甚至關(guān)節(jié)畸形、痛風(fēng)石、尿酸性尿路結(jié)石、間質(zhì)性腎病、腎功能衰竭等。痛風(fēng)除了引起關(guān)節(jié)的腫痛，影響關(guān)節(jié)功能之外，還可以因為長期的高尿酸而導(dǎo)致腎臟損害，出現(xiàn)腎功能衰竭。同時，現(xiàn)代的研究也證明，高尿酸也可以導(dǎo)致心腦血管危險性增加，并且與高脂血癥、糖尿病等代謝問題相互影響，必須引起我們的重視。近年來，中國高尿酸血癥與痛風(fēng)患病率急劇增加。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，痛風(fēng)為1.1%，已成為繼糖尿病之后又一常見的代謝性疾病。

二、高尿酸血癥發(fā)病機制及尿酸生理循環(huán)

高尿酸血癥是由于人體內(nèi)尿酸生成增加和/或排泄減少所導(dǎo)致。人體內(nèi)尿酸可分為內(nèi)源性與外源性尿酸。內(nèi)源性尿酸源于體內(nèi)核酸及其他嘌呤類物質(zhì)的代謝，占體內(nèi)尿酸總量80%～90%。遺傳因素引發(fā)的高尿酸血癥多由合成酶或轉(zhuǎn)移酶功能異常引發(fā)。外源性尿酸來自攝入的食物，研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)食果糖、富嘌呤食物、酒等均與高尿酸血癥發(fā)生有密切關(guān)系[1]。另一方面，尿酸約有2/3通過腎臟排泄，其余經(jīng)消化道排泄。98%尿酸在近曲小管吸收重新回血。臨床上常見痛風(fēng)患者多由尿酸排泄不足引發(fā)，因此高尿酸血癥的發(fā)生也與近曲小管上多種與尿酸轉(zhuǎn)運相關(guān)的轉(zhuǎn)運體如尿酸鹽轉(zhuǎn)運體1（URAT1，SLC22A12）、有機陰離子轉(zhuǎn)運體4（OAT4，SLC22A11）、葡萄糖轉(zhuǎn)運體9（GLUT9）等功能異常相關(guān)。腸道排泄則與ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G2（ABCG2）密切相關(guān)。

三、HUA危害

（一）HUA與高血壓

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)資料顯示，HUA在高血壓患者中的發(fā)病率逐年升高，且HUA是增加高血壓相關(guān)風(fēng)險事件的獨立危險因素。當(dāng)高血壓持續(xù)時間變長時，其血尿酸水平呈下降趨勢，說明血尿酸可能在高血壓的初期階段有一定作用。靳慶研究了高血壓伴有HUA患者使用降尿酸藥物對其血壓的影響，發(fā)現(xiàn)其血壓較對照組有明顯下降，然后對肥胖癥伴HUA患者使用降尿酸藥物，發(fā)現(xiàn)其動態(tài)血壓有顯著下降。張晨輝等人對HUA患者使用黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇后，得到了血壓下降水平和尿酸下降水平呈正相關(guān)的結(jié)論。以上研究說明HUA與高血壓發(fā)生有密切關(guān)系，兩者之間相互影響。

（二）HUA與腎臟疾病

當(dāng)體內(nèi)尿酸過多時，尿酸鹽就會沉積于腎臟中，出現(xiàn)腎結(jié)石、間質(zhì)性腎炎等疾病。研究表明，HUA可致使患者體內(nèi)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1高表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，永久性損傷腎臟。在研究慢性腎臟疾病患者死亡率時，發(fā)現(xiàn)伴有HUA的患者死亡率有明顯增高，猜測HUA可誘發(fā)缺血性中風(fēng)導(dǎo)致死亡率增強相關(guān)。HUA是急性腎損傷的潛在因素，尿酸通過腎微血管系統(tǒng)和血液動力學(xué)的機制，以及在腎小管結(jié)晶作用導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)急性損傷[2]。

四、抑制尿酸生成藥物

（一）別嘌醇

別嘌醇于1966年經(jīng)美國食品藥品管理局（Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市已有50余年。該藥及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制還原型黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成，特點為效果可靠，常用于尿酸排泄障礙的腎功能不全及尿毒癥患者。該藥近些年來因超敏反應(yīng)綜合征（allopurinol hypersensitivity syn?drome，AHS）受到關(guān)注。Yang等研究發(fā)現(xiàn)，在新接受藥物治療的患者中，AHS的發(fā)生率約為每年4.68‰，死亡率約為每年0.39‰。

相關(guān)危險因素包括：患者為女性、60歲以上、初始劑量超過每天100 mg、患有腎臟或心血管疾病、藥物應(yīng)用于治療無癥狀性高尿酸血癥等。大量研究表明，HLA-B*5801基因與嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，亞裔特別是漢族人群陽性率高?！陡吣蛩嵫Y和痛風(fēng)治療的中國專家共識》及美國風(fēng)濕病學(xué)會均建議亞裔人群使用該藥物治療前需進(jìn)行基因檢測，以減少相關(guān)超敏反應(yīng)的發(fā)生。

（二）促尿酸排泄藥（uricosuric）

促尿酸排泄藥多作為黃嘌呤氧化酶抑制劑不耐受或使用禁忌時的選擇。促尿酸排泄藥通過抑制腎小管對尿酸的重吸收或增加分泌來促進(jìn)尿酸排泄。常見藥物如丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等。苯溴馬隆肝/腎功能損傷的不良反應(yīng)使其退出美國、歐盟市場，但國內(nèi)較為常用。新型URAT1選擇性抑制劑雷西納德等新藥，國內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用。但當(dāng)尿酸被排出至腎臟時，弱酸性的尿酸更易在pH較低的尿液中析出晶體，引發(fā)內(nèi)皮或?qū)嵸|(zhì)損傷，因此該類一般藥物對患者腎功能有一定要求，或者配合堿化尿液藥物使用。常見輔助用藥包括碳酸氫鈉、枸櫞酸鉀鈉合劑（如Uralyt）等。

（三）針對尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的降尿酸藥物

2015年出現(xiàn)了URAT1抑制劑RDEA594，可配合使用XO抑制劑治療痛風(fēng)和HUA。RDEA3170在RDEA594的基礎(chǔ)上進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，對比RDEA594有更強的降尿酸效果和更優(yōu)異的靶點選擇性。體外試驗中，RDEA3170抑制URTA1活性，可超苯溴馬隆3倍;但其單獨使用和聯(lián)合使用都在臨床試驗中，觀察其不良反應(yīng)和治療效果。UR-1102目前處于臨床研究階段，可促進(jìn)尿酸排泄。體外細(xì)胞試驗中，其展現(xiàn)了較強的選擇性和抑制URAT1的活性。在靈長類動物試驗中，當(dāng)苯溴馬隆和UR-1102劑量相同時，UR1102可增加其尿酸排泄分?jǐn)?shù)，有更突出的降尿酸作用。有研究顯示，曲尼斯特可抑制URAT1。試驗過程中，健康受試者在接受曲尼斯特后，不僅降低了受試者的尿酸水平，也顯著減輕了尿酸鹽結(jié)晶的炎癥情況。給藥4 h后（單劑量），其尿酸的平均水平降低了0.17 mg/dl，24 h后降低了0.24 mg/dl。

（四）抗炎藥

抗炎藥在高尿酸血癥與痛風(fēng)病程中作用之一是控制痛風(fēng)或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性炎癥發(fā)作，其二是用于痛風(fēng)預(yù)防治療[3]。治療方面優(yōu)先推薦非甾體抗炎藥（NSAIDs），尤其是COX-2選擇性抑制劑依托考昔，次選非選擇性NSAIDs及小劑量單用秋水仙堿。預(yù)防的推薦小劑量長時間（3～6個月）秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素。國外指南推薦的白介素-1β（in-terleukin-1β，IL-1β）單抗也作為治療的推薦，但國內(nèi)由于成本和療效尚未被指南認(rèn)可。但NSAIDs的胃腸道反應(yīng)、心血管風(fēng)險需要關(guān)注，糖皮質(zhì)激素的免疫抑制等不良反應(yīng)也需要注意，秋水仙堿的腸胃不適、骨髓抑制等不良反應(yīng)也是使用時的限制與不足。

（五）奧沙拉嗪鈉

奧沙拉嗪鈉（olsalazine sodium）又名奧柳氮和5，5-偶氮二水楊酸鈉，是由瑞士Pharmaci AB公司開發(fā)的藥物，首次于1989年在丹麥上市，是臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥，屬前體藥物。奧沙拉嗪鈉在結(jié)腸細(xì)菌作用下分裂成2分子5-氨基水楊酸并作用于結(jié)腸，抑制前列腺素合成，抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成，降低腸壁細(xì)胞膜的通透性，減輕腸黏膜水腫[4]。2017年昆明醫(yī)學(xué)院與香港中文大學(xué)的聯(lián)合專利顯示，奧柳氮鈉有良好的體外黃嘌呤氧化酶抑制活性，同時，也有對應(yīng)的文章表明5、10、20 mg·kg-1奧柳氮鈉有良好的體內(nèi)降尿酸作用。2018年，奧柳氮鈉的治療高尿酸血癥、痛風(fēng)適應(yīng)證獲批。作為老藥新用的實例之一，這也為發(fā)掘新的高尿酸血癥治療藥物提供了途徑與思路。

五、結(jié)束語

綜上所述，高尿酸血癥的治療是減少痛風(fēng)發(fā)作、保護(hù)靶器官的關(guān)鍵。藥物治療作為目前的主要手段，其應(yīng)用時需綜合評估患者的生理狀態(tài)，結(jié)合臨床及相關(guān)指南，制定適合不同患者的個體化治療方案，盡量減少藥物可能帶來的損害，為患者謀求最大獲益。相信伴隨著科研水平的提高、尿酸代謝途徑、藥物作用靶點更加明確，作用更強、不良反應(yīng)更少的藥物將會不斷涌現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

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[2]唐子猗，青玉鳳.降尿酸藥物治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2019，23（3）：199-204.

[3]劉宇婷，孫維峰，LIU，Yuting，SUN，Weifeng.高尿酸血癥患者血清脂聯(lián)素、單核細(xì)胞趨化蛋白1水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥， 2017.

[4]馬金魁，張宏斌.高尿酸血癥及治療藥物的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)， 2018，39（z1）：262-267.