孟廣鵬 李四軍 馬浩宇 徐 苗 劉 爽 高 劍 付曉平 張 蘭

1.成都諾和晟泰生物科技有限公司，四川成都 610000；2.成都醫(yī)學院藥學院，四川成都 610500

生長激素促分泌素（growth hormone secretagogue，GHS）是目前已經開發(fā)出來可以促進生長激素（growth hormone，GH）釋放的化合物的總稱。GHS 包括促生長激素分泌激素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）的激動劑，以及生長激素釋放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）受體的激動劑。目前，研究人員已經開發(fā)了幾種GHS，目的是治療或診斷生長發(fā)育遲緩、胃腸功能障礙和身體成分指征改變，同時也開展了廣泛的研究以識別鑒定GHSR和GHRH 的結構。近年來，研究人員在GHS 領域的研究已取得了一些成果，其中一些高活性的分子已進入了臨床試驗[1-2]。本文綜述了GHS 的研究歷史和藥理研究進展，并在文中詳細討論公開披露的全球統一的臨床試驗進展。

1 背景資料

胃饑餓素（ghrelin）是一種含有28 個氨基酸殘基的多肽，主要在胃中合成。1999年，日本科學家Kojima 首先利用免疫組學的方法從大鼠胃內分離純化得到了ghrelin，它是目前為止發(fā)現的唯一的GHSR 的天然配體[1]。序列N 端第3 位絲氨酸辛?；膅hrelin是GHSR 內源性配體的主要活性形式。ghrelin 的受體GHSR 為G 蛋白偶聯受體，其具有兩種亞型：1α 型和1β 型。目前研究認為ghrelin 主要與GHSR-1α 型受體結合后，激活與之連接的Gq 蛋白，進一步激活磷脂酶C 信號傳導途徑，導致磷脂酸肌醇和蛋白激酶C 的激活，從而介導大多數生物學活性。ghrelin 通過與GHSR-1α 結合，發(fā)揮多種生理和藥理學作用，主要具有調節(jié)GH 分泌、促進攝食、調節(jié)能量代謝、抑制癌細胞、改善心血管功能、抑制細胞凋亡等[1-2]。

然而，在ghrelin 發(fā)現之前，Bowers 等[2]以蛋氨酸-亮氨酸腦啡肽結構為基礎，設計并合成了一類包含5～7 個氨基酸殘基的短肽，因其具有刺激GH 釋放的功能，故被命名為生長激素釋放肽（growth hormone releasing peptide，GHRP）。首先，研究人員合成了在體內外都具有較強專一性和促進GH 釋放活性的GHRP，稱為GHRP-6，但其與靶點結合強度較弱，后又陸續(xù)優(yōu)化并合成得到了GHRP-2、GHRP-1、Hexarelin 及非肽類生長激素促分泌素等[2-3]。GHRP 能特異性地誘導GH 的合成與分泌，還能刺激食欲、促進生長、增強免疫水平等。由于GHRP 具有合成方便、造價低廉、給藥方式多樣等優(yōu)勢，這使其具有明顯的藥物發(fā)展前景。關于ghrelin 及GHRP 分子的研究進展是反向藥理學的一個典型實例，即首先發(fā)現了GHS，然后才鑒定了GHSR 及其內源性配體ghrelin[1，4]。目前，GHS 結構主要是GHRP 類多肽和GHRH 類似物兩大類。

2 藥理和臨床研究進展

本文在下面的段落中描述了GHS 的藥理學實驗結果，主要分為三個臨床適應癥，即生長發(fā)育遲緩、胃腸功能障礙和身體成分指征改變[5]。圖1、2、3 分別描述了生長發(fā)育遲緩相關、胃腸功能障礙相關及身體成分指征改變相關的不同GHS 的化學結構。表1概述了GHS 的分子式、分子量、研發(fā)公司、藥代/藥效學參數。

表1 GHS 的基本信息

圖1 生長發(fā)育遲緩相關的GHS 結構

圖2 胃腸功能障礙相關的GHS 結構

目前全球范圍內，評估GHS 在診斷和/或治療生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）方面的安全性和有效性已經進行并完成了幾項臨床試驗，大多數結果尚未公開披露，這可能是由于安全問題或長期治療缺乏療效，也可能是意外的副作用所致[5]。主要臨床試驗結果和每個GHS 的現狀見表2 和表3。

表2 GHS 的全球臨床試驗統計

表3 GHS 的上市許可和臨床適應證

2.1 生長發(fā)育遲緩

2.1.1 舍莫瑞林 舍莫瑞林，英文名稱Sermorelin，是人工合成的由29 個氨基酸組成的GHS，為內源性GHRH 的氨基末端片段，具有GHRH 的完全功能活性。

舍莫瑞林最初被開發(fā)為GHD 的診斷藥物[6]，這是因為它可以迅速增加健康兒童的GH 釋放，但在GHD兒童中卻無法增加GH 的釋放[7]。在上市后，GHD 兒童使用舍莫瑞林治療6 個月后，GH 釋放和生長速度出現顯著增加，治療36 個月后效果依然良好[8-9]?；谶@些發(fā)現，舍莫瑞林在1997年被FDA 批準用于治療兒童GHD[8]。此后，舍莫瑞林還在其他臨床適應癥中進行了試驗，如老年肌少癥、HIV 感染患者脂肪營養(yǎng)不良和老年人認知障礙[9]。然而，由于供應舍莫瑞林原料藥的生產商在工業(yè)生產過程中存在困難，其在2008年已停產[6-9]。

2.1.2 艾沙瑞林 艾沙瑞林，英文名稱Examorelin，是一種由GHRP-6 衍生而來的六肽，具有G 蛋白偶聯受體或其亞型結合促進GH 釋放活性。艾沙瑞林在體外和體內以劑量依賴性的方式增加GH 的分泌[10-11]。在健康成人男性中，靜脈注射艾沙瑞林可增加血漿中GH 值，半衰期約為55 min[12]。艾沙瑞林具有較好的耐受性，在幾周到幾個月區(qū)間經歷了可逆的50%～75%的療效降低[13]。另外，Suckling[14]的研究還報道了艾沙瑞林具有潛在心臟保護作用。

艾沙瑞林治療GHD 和充血性心力衰竭已進入臨床Ⅱ期，但結果尚未公布[10]。由于戰(zhàn)略原因，Mediolanum Farmaceutici 公司于2005年已停止生產艾沙瑞林[10-12]。

2.1.3 他莫瑞林 他莫瑞林，英文名稱Tabimorelin，是由Novo Nordisk 公司從伊帕瑞林（Ipamorelin）衍生而來的，研發(fā)代號為NN703[15]。他莫瑞林可增加GH 的釋放，增加IGF-1 和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）的產生[16-18]。

在臨床Ⅱ期試驗中，他莫瑞林未能顯示出對成人GHD 患者GH 釋放的有益影響。此外，他莫瑞林被報道抑制CYP3A4 活性，這可能導致意想不到的副作用[19]。

2.1.4 普拉莫瑞林 普拉莫瑞林，英文名稱Pralmorelin，又稱GHRP-2，是一種口服高活性、短效的合成短肽，最初由德國Polygen 公司和美國杜蘭大學開發(fā)，然后由Kaken 制藥公司收購。在大鼠中對樣品中普拉莫瑞林的濃度進行測定，其血藥濃度以雙指數的方式迅速下降[20]。

單獨普拉莫瑞林給藥后，血漿GH 水平在健康受試者中高于15 μg/L，而在嚴重GHD 患者中低于15 μg/L，這使普拉莫瑞林在2004年被日本批準用于GHD 的診斷[21]。雖然普拉莫瑞林達到了臨床Ⅱ期的試驗終點，但進一步的試驗已經停止。這大概是因為普拉莫瑞林未能充分提高GHD 患者的血漿GH 水平[20]。

2.1.5 馬昔瑞林 馬昔瑞林，英文名稱Macimorelin，由加拿大Aeterna Zentaris 公司開發(fā)，2017年12月20日經FDA 批準上市（商品名Macrilen?），用于GHD 成人患者的診斷[22]。該分子結構是通過將艾沙瑞林的序列縮短，進一步優(yōu)化得到的三肽。與傳統測試方法相比，口服馬西瑞林進行成人GHD 的GH 刺激試驗更加方便有效[23]。

在臨床Ⅰ期實驗中，馬昔瑞林能夠以劑量依賴性的方式增加血清中GH 水平，在口服或十二指腸內給藥后約120 min，GH 水平仍然很高[23]。一項Ⅲ期臨床試驗表明，與GHRH 和精氨酸試驗相比，口服馬昔瑞林對成人GHD 的診斷具有82%的敏感性，而在最佳GH 分界點2.7 ng/mL 時，具有92%的敏感性[24]。2017年3月，馬昔瑞林由FDA 和歐洲藥品管理局批準上市，用于診斷成人GHD。此外，馬昔瑞林目前正在進行治療癌癥惡病質的臨床Ⅱ期試驗（NCT01614990）[22]。

2.2 胃腸適應癥

ghrelin 通過迷走神經和盆腔神經對胃腸運動有促進作用[25]。由于ghrelin 的藥理活性受到其較短半衰期的限制，因此研究人員開發(fā)了具有更好藥代動力學性質的GHS。GHS 能夠有效地刺激動物和人類排便，改善腸道功能受損[26-29]。

2.2.1 伊帕瑞林 伊帕瑞林，英文名稱Ipamorelin，是一種源自GHRP-1 的五肽，由Helsinn Therapeutics 公司開發(fā)用于治療POI[26]。在大鼠POI 模型中，重復靜脈注射伊帕瑞林與顯著增加的糞便量、食物攝入量和體重增長有關[27]。

目前，伊帕瑞林已進入臨床Ⅱ期試驗。在接受腸切除術的患者中，與安慰劑相比，伊帕瑞林沒有縮短第一餐攝入的時間[28]。后續(xù)的試驗中，伊帕瑞林沒有顯示出和安慰劑在可測量的結腸功能指標上有任何顯著性差異[28]。由于在關鍵和次要療效分析中，伊帕瑞林和安慰劑之間沒有顯著性差異，其進一步開發(fā)已經終止[28]。

2.2.2 尤利瑞林 尤利瑞林，英文名稱Ulimorelin，是Tranzyme Pharmaceutical 公司開發(fā)的一種小分子GHS，其清除率低，分配體積小，半衰期長達10～20 h[29]。在一項評估尤利瑞林在糖尿病胃輕癱患者中的安全性和有效性的臨床試驗中，其表現出顯著增加的通便副作用，這一結果使尤利瑞林對消化道功能受損如POI和慢性便秘等具有治療潛力[30]。

在糖尿病胃輕癱患者中，尤利瑞林改善了胃腸道癥狀，如嘔吐和食欲缺乏[30]。而POI 患者服用尤利瑞林后，與服用安慰劑的患者在改善胃腸功能方面并無顯著性差異。由于其并不顯著的療效和意外低血壓的風險，它在胃腸道適應癥的開發(fā)已經停止[30]。

2.2.3 瑞莫瑞林 瑞莫瑞林，英文名稱Relamorelin，是一種化學合成的五肽，由美國Rhythm Pharmaceuticals公司開發(fā)。瑞莫瑞林可與GHSR 結合，親和力約為ghrelin 的3倍，并且同時增加血漿GH、催乳素和皮質醇水平[31]。此外，在POI 和嗎啡誘導的腸梗阻大鼠模型中，瑞莫瑞林明顯提高了胃腸動力，是ghrelin 的100 倍[31]。

臨床Ⅰ期試驗結果表明，與安慰劑相比，瑞莫瑞林大大加速了患者的胃排空[32]。隨后，臨床Ⅱ期試驗結果顯示，瑞莫瑞林顯著降低了糖尿病胃輕癱患者的嘔吐頻率，并且增強胃排空[33]。這些結果使FDA 在2016年批準了用于治療糖尿病胃輕癱的瑞莫瑞林的快速通道指定。與此同時，在臨床Ⅱ期試驗中，瑞莫瑞林顯著改善了慢性便秘女性患者的便秘癥狀，并且加速了結腸轉運[33]。遺憾的是，瑞莫瑞林的臨床Ⅲ期試驗已由于商業(yè)原因終止。

2.3 身體成分指征改變

由于GH 和IGF-1 均能增加肌肉生成和增強肌肉力量，減少體內脂肪堆積，GHS 被認為是用于治療身體成分不健康改變，如HIV 感染患者的脂肪營養(yǎng)不良、老年肌肉減少癥、老年虛弱和癌癥惡病質等的優(yōu)秀候選藥物[34]。

2.3.1 伊布莫侖 伊布莫侖，英文名稱Ibutamoren，是美國默克公司研制的一種低分子量口服活性GHS，半衰期長[35]。伊布莫侖增加了肥胖受試者的瘦體質量，并逆轉了健康受試者在分解代謝條件下飲食引起的肌肉浪費[35]。

在一項隨機臨床試驗中，伊布莫侖耐受性良好，增加了健康老年受試者的GH 分泌和瘦體質量，但沒有增強肌肉力量[36]。然而，伊布莫侖在一項評估髖部骨折患者的安全性和有效性隨機臨床試驗中與心力衰竭的發(fā)生有關，其進一步的開發(fā)被終止[36]。

2.3.2 替莫瑞林 替莫瑞林，英文名稱Tesamorelin，在氨基酸序列的Tyr1 處添加了反式-3-己烯?；鶊F，是一種化學合成的hGHRH 類似物，由加拿大的Theratechnologies 公司開發(fā)。在HIV 感染患者的脂肪營養(yǎng)不良的治療中，GHRH 可能是一個更好的替代GH 的治療方案[37]。

隨機臨床試驗表明，替莫瑞林顯示出對脂肪營養(yǎng)不良的HIV 感染患者身體成分受損的積極改善作用[38]。包括四項臨床研究在內的一項Meta 分析還顯示，替莫瑞林可減少內臟脂肪和增加瘦體質量，因此，FDA 批準替莫瑞林上市（商品名Egrifta?），并作為減少HIV 感染的脂肪營養(yǎng)不良患者的一線治療藥物[38]。

2.3.3 卡普瑞林 卡普瑞林，英文名稱Capromorelin，是由美國輝瑞公司開發(fā)的具有較短半衰期的口服活性GHS[39]。一項臨床Ⅱ期試驗研究了卡普瑞林對健康老年人身體成分和功能表現的影響。與安慰劑相比，在12 個月時，卡普瑞林顯著增加了瘦體質量和活動能力。然而，這項研究最終被提前終止，因為FDA 并不將身體衰老過程認定為一種病理狀態(tài)，卡普瑞林若要上市應提供非常突出的臨床數據結果，如在老年人群中的生存效益或在其他臨床適應癥上較好的使用效果[40]。到目前為止，卡普瑞林只被FDA 批準為一種短期治療藥物（商品名Entyce?），用于厭食癥犬的食欲改善[40]。

2.3.4 阿拉莫林 阿拉莫林，英文名稱Anamorelin，是一種口服活性小分子GHS，半衰期延長至7 h，由Helsinn Therapeutics 公司開發(fā)[41]。阿拉莫林以劑量依賴性的方式增加血漿GH、IGF-1 和IGFBP-3 的水平以及體重，而其他垂體前葉激素或葡萄糖的水平沒有顯著變化[41]。

兩個雙盲臨床Ⅲ期試驗（ROMANA 1：NCT01387 269；ROMANA 2：NCT01387282）評估了無法治愈階段的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 惡病質患者在過去6 個月內體重下降≥5%或體重指數為20 kg/m2時，100 mg 阿拉莫林治療的安全性和有效性[42]。在這兩項研究中，與安慰劑相比，阿拉莫林增加了瘦體重，但沒有顯著提高握持力量（ROMANA 1：阿拉莫林1.10 kg，安慰劑-0.44 kg，P<0.0001；ROMANA 2：阿拉莫林0.75 kg，安慰劑-0.96 kg，P<0.0001）。隨后的延伸研究（ROMANA 3：NCT01395914），從ROMANA 1 和ROMANA 2 招收513 例NSCLC 患者進組，再次進行評估[43]。此研究結果提示，阿拉莫林與增加體重有關，而對肌肉力量無影響。阿拉莫林在日本登記NSCLC 所致惡病質患者的臨床試驗中顯示了類似的結果（JapicCTI-111415）[44]。這幾項臨床研究[42-44]均表明，阿拉莫林只增加了瘦體重，并沒有增強肌肉力量。

2021年1月，阿拉莫林在日本得到上市許可（商品名Adlumiz?），用于NSCLC、胃癌、胰腺癌或大腸癌患者的惡病質的治療[41]。

3 小結

GHS 在臨床上主要用于治療生長發(fā)育遲緩、胃腸功能障礙和身體成分指征改變。雖然在生長發(fā)育遲緩和胃腸功能障礙領域，GHS 未能在一些臨床試驗中表現出令人滿意的結果，但普拉莫瑞林除外，它已在日本被批準作為成人和兒童GHD 的診斷藥物。另一方面，GHS 在改善身體成分指征方面是一類非常有前途的候選治療藥物。其中，替莫瑞林已被FDA 批準用于治療HIV 感染患者的脂肪營養(yǎng)不良。阿拉莫林在日本被批準用于NSCLC、胃癌、胰腺癌或大腸癌患者的惡病質的治療，這項批準可以為癌癥惡病質患者提供一種有希望的新治療選擇，而以前沒有其他批準的治療方法，這是朝著改善所有癌癥惡病質患者的生活質量邁出的重要里程碑。此外，其他更高的醫(yī)學上未滿足的適應癥治療需求，應在臨床試驗中得到進一步研究。