駱長永，閆雨柔，于河，王俊宏，谷曉紅

李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染用藥規(guī)律的多維度分析

駱長永1，2，閆雨柔3，于河1，王俊宏3，谷曉紅1

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078；3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700

分析李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染處方用藥的規(guī)律及學術思想?；?012－2020年李素卿教授診治的兒童反復呼吸道感染病例，采用R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8分析患兒一般臨床信息，多維度分析處方藥物的性味歸經、藥物劑量、藥物群組，對高頻藥物進行流年變化分析。3 898首處方涉及中藥282種，總頻次81 096次。寒藥以苦寒、甘寒為主，溫藥以辛溫、甘溫為主。攻邪以清肺熱、清胃熱、疏散風邪為主，補虛以補益肺脾、調和氣血為主。藥物歸經主要為肺、脾、胃經等。聚類分析顯示出4個藥物群組，體現(xiàn)了李素卿教授以肺、脾為中心，兼顧胃、鼻、咽的治療特點。流年變化分析顯示，2015年以來醋雞內金、炒山楂、陳皮、炒萊菔子、連翹及紫蘇梗等藥物比例逐漸增加，提示清化胃腸積熱的治法得到更多重視。李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染以肺為中心，兼顧脾胃，處方用藥寒溫并用，攻補兼施。近年來重視清化胃腸積熱在兒童反復呼吸道感染治療中的作用。

反復呼吸道感染；用藥規(guī)律；多維度分析；流年分析

兒童反復呼吸道感染占所有兒科呼吸道感染的10%～30%[1-3]，患兒體內病原體難以被清除，增加哮喘、心肌炎、腎炎等疾病的風險[4-5]。本病易反復發(fā)作，甚則遷延難愈，嚴重影響患兒的身體健康和生長發(fā)育。兒童反復呼吸道感染的發(fā)病機制主要與免疫功能紊亂和微量元素等營養(yǎng)物質缺乏有關，治療上主要使用免疫調節(jié)劑及補充營養(yǎng)的方法，療效欠佳。研究表明，中藥可減少兒童反復呼吸道感染的發(fā)生次數(shù)并且顯著改善反復呼吸道感染的多種臨床癥狀[6]。

李素卿教授是北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、全國第二批名老中醫(yī)藥專家學術經驗繼承工作指導老師，從事中西醫(yī)結合兒科醫(yī)教研工作60余年，在中醫(yī)治療兒科疾病方面積累了豐富經驗，擅長治療小兒肺系病證，尤其在治療兒童反復呼吸道感染方面效果顯著。李素卿教授針對疾病的主要矛盾確立核心治則，針對次要矛盾進行臨證加減，常獲事半功倍之效。同時，治病與防病相結合，扶正與祛邪并重，李素卿教授治療反復呼吸道感染時，側重調理肺脾，使患兒肺氣足，脾氣健，肌表固，腠理密，以御外邪，減少復感次數(shù)[7-8]。本研究回顧性收集李素卿教授2012－2020年治療兒童反復呼吸道感染的臨床病例，基于大樣本采用描述統(tǒng)計、層次聚類、流年變化分析等多維度分析方法總結李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染的用藥規(guī)律，進一步總結基本學術思想及演變情況。

1 資料與方法

1.1 資料收集與處理

收集李素卿教授2012年2月－2020年1月于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院門診及國際醫(yī)療部兒童反復呼吸道感染病例。納入標準：符合《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[9]中關于反復呼吸道感染的判定標準的病例。排除標準：中藥處方少于5味藥的病例（此類方劑均為調味劑或與治療反復呼吸道感染無關）。收集兒童反復呼吸道感染患兒的一般臨床信息和中藥處方信息，包括年齡、性別、診斷以及就診中藥處方等，建立李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染數(shù)據(jù)庫，進一步對處方中藥進行規(guī)范化處理，根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[10]和《中藥學》[11]規(guī)范中藥名稱及其性味歸經。2位研究人員單獨完成信息錄入工作。

1.2 一般信息處理

統(tǒng)計分析患兒臨床資料，包括患兒性別分布、診次的各年度分布、各年齡段分布。

1.3 處方多維度分析

首先對處方藥物藥性、藥味和歸經進行整體的描述性分析，再對頻次靠前的中藥在患兒、藥性、藥味3個維度同時進行可視化展示并分析[12]。對頻次排名前30位的中藥進行聚類分析，獲得核心中藥組合。最后，對頻次排名前30位的中藥進行流年變化分析。應用R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8進行數(shù)據(jù)分析。

1.3.1 描述性分析

藥性包括寒、熱、溫、涼、平，藥味包括酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡。歸經共有十二經絡，分為陰經和陽經2個類別。選擇頻次前30位的中藥在全部病例上進行藥性和藥味的可視化分析。

1.3.2 聚類分析

應用層次聚類算法，將每一個中藥作為一個對象，并根據(jù)對象間的相似性度量，可在眾多個體化處方中，獲得穩(wěn)定的有規(guī)律的新類別。運用歐幾里德度量法計算中藥之間的相似性，對出現(xiàn)頻次前30位的中藥進行聚類分析。

1.3.3 流年變化分析

逐年計算各中藥當年占比情況，再進行合并后分析。持續(xù)占比較高的中藥，提示可能為治療反復呼吸道感染的核心中藥，可以體現(xiàn)李素卿教授的基本學術思想；占比逐年增加或減少的中藥，可體現(xiàn)李素卿教授學術思想的演變情況。對頻次前30位的中藥進行展示。

2 結果

2.1 一般資料

共獲得兒童反復呼吸道感染病例3 898診次。全部病例中男性2 497診次，女性1 401診次，男女比例為1.78。除2020年外（2020年數(shù)據(jù)不足一整年故排除），診次最多的是2013年（936診次），最少的是2018年（179診次）。見圖1A。診次最多的年齡段為3～5歲，分別為745、726和533診次，隨著年齡增長，患病數(shù)逐年減少，見圖1B。

圖1 3 898診次兒童反復呼吸道感染病例不同年份及年齡段分布情況

2.2 中藥性味歸經

3 898首處方涉及中藥282種，中藥頻次總計81 096次，平均每個處方含20.8味中藥。圖2A雷達圖顯示，寒性中藥出現(xiàn)頻次最多（35 335次），溫性中藥其次（32 501次），平性中藥出現(xiàn)頻率為10 961次，涼性中藥2 299次，未出現(xiàn)熱性中藥。圖2B雷達圖顯示，中藥藥味頻次最多的是甘味（44 770次），其次是苦味（36 101次）和辛味（28 458次），其余藥味均小于5 000次。圖2C聚類樹顯示藥物的歸經主要是陰經，陰經中排名前3位的分別為肺經（51 341次）、脾經（31 113次）和肝經（27 962次），陽經中排名前2位的分別為胃經（30 936次）和大腸經（7 101次），其余經頻次均小于7 000次。

在3 898首處方用藥中同時展現(xiàn)藥性、藥味情況，由圖3可見，核心藥物以寒性藥物為主，苦寒和甘寒藥物占絕大部分，包括赤芍、蜜桑白皮、蟬蛻、浙貝母、黃芩、蒲公英、地骨皮、南沙參等；溫性藥物中以甘溫和辛溫藥物居多，也有少部分苦溫，包括防風、黃芪、炒白術、當歸、蜜百部、辛夷、炒蒼耳子、白芷等。說明在兒童反復呼吸道感染的治療中，寒溫并用，多以苦寒、甘寒清肺胃之熱，以甘溫和辛溫之品補益肺脾之氣。

注：A.藥性占比；B.藥味占比；C.歸經頻次

注：右側圖Y軸為頻次前30位的藥物，按照藥性為寒、平、溫分組排列， X軸為藥物的頻次；左側圖X軸為患兒的診次號， Y軸為與右側圖相對應的藥物

圖3 3 898首兒童反復呼吸道感染處方高頻藥物性味多維度分析

2.3 層次聚類分析

采用層次聚類方法可發(fā)現(xiàn)治療兒童反復呼吸道感染的潛在藥物群組。頻次前30位的中藥可聚類成4個群組（見圖4）。藥物群組1：連翹、陳皮、茯苓、炒山楂、醋雞內金、炒萊菔子和玄參；藥物群組2：當歸、炒白術、防風、赤芍、黃芪、浙貝母、蜜桑白皮、蟬蛻和甘草；藥物群組3：辛夷、白芷、炒蒼耳子、金銀花和烏梅；藥物群組4：款冬花、射干、徐長卿、地骨皮、蜜百部、南沙參、黃芩、前胡和蒲公英。全部處方中，包含藥物群組1全部中藥的處方有120首，剔除聚類樹中單獨側枝玄參后，包含全部藥物群組1的處方有506首；包含藥物群組2全部中藥的處方有1 071首，剔除聚類樹中單獨側枝甘草后，包含全部藥物群組2的處方有1 871首；包含藥物群組3全部中藥的處方僅有194首，包含藥物群組4全部中藥的處方僅有25首。說明剔除玄參后的藥物群組1和剔除甘草后的藥物群組2是更為穩(wěn)定的藥物群組?？偨Y藥物群組1作用為清化胃腸積熱，適合伴有胃腸積熱的患兒配合使用；藥物群組2為治療兒童反復呼吸道感染的基本方，作用以補益肺脾、清肺化痰為主。

2.4 流年變化分析

頻次排名前30位的中藥進行流年變化，見圖5。結果顯示，頻次排名前8位中藥（防風、黃芪、炒白術、當歸、赤芍、蜜桑白皮、蟬蛻和浙貝母）2012－2020年持續(xù)占比較高，與聚類分析結果中的藥物群組2完全一致，是穩(wěn)定的藥物組合，提示為治療兒童反復呼吸道感染的基本思路，作用為補益肺脾、清肺化痰；此外，醋雞內金、炒山楂、陳皮、炒萊菔子、連翹和紫蘇梗等自2015年以來占比顯著增加，與層次聚類結果中藥物群組1相近，提示2015年起李素卿教授以胃腸積熱立法治療兒童反復呼吸道感染的比例顯著增加。綜合分析，提示李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染以補益肺脾、清肺化痰為主，逐漸增加清化胃腸積熱中藥比例。

注：同一顏色為一個藥物群組，自左至右分別為藥物群組1、2、3、4；點的大小代表藥物眾數(shù)劑量大??；顏色代表不同藥性，綠色為寒性，黃色為平性，紅色為溫性

注：同一顏色條帶代表一味藥物，條帶寬度代表藥物在當年出現(xiàn)頻次占藥物總頻次的百分比

3 討論

中醫(yī)認為，小兒“臟腑柔弱”“成而未全，全而未壯”，若喂養(yǎng)不當、失于調護，易致正氣不足，屢感外邪，病邪久戀，纏綿難愈。因此，本病主要病機為本虛標實，虛為正氣虛弱、衛(wèi)表不固，實為邪熱內伏、遇感乃發(fā)[13-14]。本研究顯示，李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染的處方藥物寒溫并用，攻補兼施。其中寒藥以苦寒清熱、甘寒清養(yǎng)為主，包括赤芍、蜜桑白皮、蟬蛻、浙貝母、黃芩、蒲公英、地骨皮、南沙參等；溫藥以辛溫疏散、甘溫補益為主，包括防風、黃芪、炒白術、當歸、蜜百部、辛夷、白芷、炒蒼耳子等。攻邪以清肺熱、清胃熱、疏散風邪為主，補虛以補益肺脾、調和氣血為主。歸經體現(xiàn)出李素卿教授在治療兒童反復呼吸道感染時以肺為中心、兼顧脾胃的學術思想。

流年變化分析結果顯示，李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染的核心藥物為防風、黃芪、炒白術、當歸、赤芍、蜜桑白皮、蟬蛻和浙貝母，此結果與層次聚類分析中修正后的藥物群組2完全一致，說明補益肺脾、調和氣血、清肺化痰是治療兒童反復呼吸道感染的核心治法。李素卿教授認為，患兒肺脾之氣充沛，則肌表腠理固密，以抵御外邪，減少復感次數(shù)。以玉屏風散加歸芍湯補肺健脾、益氣養(yǎng)血。肺脾氣虛患兒常見營血不足，多面色不華、口唇淡、乏力，加當歸、赤芍養(yǎng)血活血。多項研究表明，應用補益肺脾法可改善兒童反復呼吸道感染，如應用宣肺補脾法結合維生素AD滴丸可顯著改善兒童反復呼吸道感染的臨床癥狀，縮短治療時間，提高患兒免疫功能[15]；益氣健脾防感湯可明顯提高臨床癥狀改善效果及療效[16]。

流年變化分析顯示，近5年李素卿教授使用醋雞內金、炒山楂、陳皮、炒萊菔子、連翹和紫蘇梗等藥物組合的比例逐漸增加，這些藥物與聚類分析中藥物群組1基本一致，說明清化胃腸積熱治法在兒童反復呼吸道感染中的應用比例增加。李素卿教授認為，近年來嗜食肥甘厚味患兒逐漸增多，肥甘厚味易生積化熱，積熱內伏，留于肺絡，感觸外邪，則伏熱內動，發(fā)為咳嗽?；純壕每炔挥馈端貑?咳論篇》“此皆聚于胃，關于肺”，同時肺與胃經絡相連，《靈樞?經脈》有“肺手太陰之脈……還循胃口，上膈屬肺”，《素問?平人氣象論篇》有“胃之大絡，名曰虛里，貫膈絡肺”。肺胃功能相近，《素靈微蘊》言“胃降則肺氣亦降”，因此，在治療兒童反復呼吸道感染時采用肺胃同治法可事半功倍。有學者提出從胃腸積熱論治兒童反復呼吸道感染的思想[17-18]；此外，董斐等[19]通過巢式病例對照研究，發(fā)現(xiàn)胃腸積熱與兒童反復呼吸道感染具有正相關性，說明胃腸積熱是兒童反復呼吸道感染的重要危險因素。應用清熱消積法可顯著減少患兒反復呼吸道感染次數(shù)，縮短呼吸道感染癥狀持續(xù)時間，改善中醫(yī)臨床證候等[20-21]。

本研究采用的多維度分析方法可同時對藥物的頻次、藥性、藥味進行展示；此外，流年變化分析可觀察藥物逐年變化情況，為全面系統(tǒng)總結名醫(yī)經驗和處方用藥規(guī)律提供了新思路。本研究顯示，李素卿教授以補益肺氣、調和氣血為基本治法，同時根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)進行合方化裁，體現(xiàn)了辨病與辨證相結合的思想。兒童反復呼吸道感染的核心病機為肺脾氣虛，病位在肺，兼有脾胃，病性為虛實夾雜，虛在肺脾之氣，實在肺胃積熱，核心病機貫穿疾病始終，或輕或重，可根據(jù)患兒具體情況調配藥物劑量。反復呼吸道感染患兒最常見的3個兼癥為食積不化、過敏性鼻炎、咽炎，分別采用清化胃腸積熱、疏散風邪、清肺利咽以治之。此外，通過與李素卿教授訪談獲得常見的加減用藥規(guī)律，包括汗多加浮小麥、煅牡蠣及五味子等，下鼻甲肥大加玄參、浙貝母和生牡蠣等，長期低熱加鱉甲、地骨皮等，腎虛加熟地黃、菟絲子等。本研究僅對李素卿教授的處方思路進行分析，在治療兒童反復呼吸道感染中，李素卿教授重視醫(yī)患交流和患兒的生活調護，囑患兒父母合理喂養(yǎng)，按時服藥，注意保暖等，亦是獲得較好療效的重要因素。

4 小結

本研究通過回顧性分析李素卿教授治療兒童反復呼吸道感染病例的臨床信息、處方藥物特征，發(fā)現(xiàn)李素卿教授治療本病以肺為中心、兼顧脾胃的學術思想，同時寒溫并用，攻補兼施。攻邪以清肺胃余熱、疏散風寒為主，補虛以補益肺脾、調和氣血為主。近年來尤為重視清化胃腸積熱治法，體現(xiàn)了肺胃同治在兒童反復呼吸道感染中的重要作用。本研究采用多維度分析、流年變化分析方法，可為總結名醫(yī)經驗和臨床用藥規(guī)律提供新思路。

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Multi-dimensional Analysis on Medication Rules of Professor Li Suqing for Treatment of Recurrent Respiratory Tract Infection in Children

LUO Changyong1,2, YAN Yurou3, YU He1, WANG Junhong3, GU Xiaohong1

To analyze the medication rules and academic thoughts of Li Suqing in the treatment of recurrent respiratory tract infection in children.R-Studio 3.6.2 and Mul-Charts 1.8 were used to analyze the clinical information of children with recurrent respiratory tract infection in children treated by Professor Li Suqing from 2012 to 2020. Through the multi-dimensional analysis on the property, taste, and meridian tropism, dosage, and herbal groups, and the changes of high-frequency drugs over the years were also analyzed.Among the 3 898 prescriptions, there were 282 kinds of Chinese materia medica, with a total frequency of 81 096. Among them, cold herbs were mainly bitter cold and sweet cold, and warm herbs were mainly pungent warm and sweet warm. In terms of removing evil qi, it included clearing lung heat, clearing stomach heat, dispersing wind evil, and in terms of invigorating weakness, it contained nourishing lung and spleen, and harmonizing qi and blood. The meridian tropism of herbs were lung, spleen and stomach meridians. Four herbal groups were found, which showed that Professor Li Suqing took the lung and spleen as the center and took the stomach, nose and pharynx into consideration. Time-flow analysis found that the proportion of core herbs such as vinegar Galli Gigerii Endothelium Corneumm,fried Crataegi Fructus, Citri Reticulatae Pericarpium, fried Raphani Semen, Forsythiae Fructus, Perillae Caulis, and so on, was gradually increasing since 2015, suggesting that more attention should be paid to the treatment of gastrointestinal heat accumulation.In the treatment of recurrent respiratory tract infection in children, Professor Li Suqing takes lung as the center, gives consideration to spleen and stomach, prescribes cold and warm herbs, removes and tonics herbs in a balanced manner. In recent years, more attention has been paid to the efficacy of clearing and reducing gastrointestinal heat accumulation in the treatment of recurrent respiratory tract infection in children.

recurrent respiratory tract infection; medication rules; multi-dimensional analysis; time-flow analysis

R2-05；R272.956

A

1005-5304(2021)10-0051-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202012281

國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1704100、2018YFC1704101）

谷曉紅，E-mail：guxh1003@126.com；王俊宏，E-mail：jhwang3158@126.com

（收稿日期：2020-12-15）

（修回日期：2021-07-31；編輯：季巍巍）