劉孟昕 馬賀驥 隋汝波 郭輝 鄭石磊 王鈴

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1放射科，遼寧 錦州 121001；2神經(jīng)內(nèi)科)

阿爾茨海默病(AD)是老年人最常見(jiàn)的癡呆類型，占全部癡呆的 50%～60%〔1，2〕。輕度認(rèn)知障礙(MCI)是指有輕度的記憶和認(rèn)知損害，但尚未達(dá)到癡呆，是一種介于正常老化與癡呆之間的一種狀態(tài)〔3〕，根據(jù)腦內(nèi)受損的認(rèn)知區(qū)域，MCI可以分為兩種主要類型：遺忘型(aMCI)和非遺忘型(naMCI)〔4〕，aMCI主要是指記憶消除方面，aMCI主要是其他認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知障礙(如注意力，語(yǔ)言，視覺(jué)空間或執(zhí)行功能方面)。目前研究普遍認(rèn)為 MCI 患者是發(fā)展為癡呆的高危人群，而aMCI 則具有高度進(jìn)展為 AD 的危險(xiǎn)〔5〕，naMCI患者則更容易轉(zhuǎn)化為其他癡呆癥，例如血管性癡呆或路易體癡呆〔6〕。在當(dāng)前的癡呆癥檢測(cè)方法中，與腦脊液(CSF)測(cè)試和正電子發(fā)射斷層掃描(PIB-PET)相比，功能性磁共振成像(MRI)是一種非侵入性，可重復(fù)且廉價(jià)的方法〔7〕。磁共振波譜成像(MRS)是一種可反映組織內(nèi)生化及代謝變化的檢查方式，它利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)移位對(duì)活體組織器官代謝、生化改變及化合物進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性研究。彌散張量成像(DTI)可有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維成像，是一種在彌散加權(quán)成像基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的技術(shù)。利用 DTI 束，在 AD 和 MCI 中主要應(yīng)用于檢測(cè)關(guān)鍵區(qū)域和全腦的白質(zhì)損傷。本研究旨在探討基線期功能磁共振技術(shù)對(duì)aMCI患者轉(zhuǎn)化為AD的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 收集2017年12月至2020年7月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診初次就診的40例aMCI患者。入組患者均自愿參加，簽署知情同意書。aMCI組：診斷基于Petersen〔8〕的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者或家屬的報(bào)告記憶障礙；②有日常生活活動(dòng)能力；③臨床神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)客觀評(píng)定患者存在一定程度認(rèn)知障礙；④不符合AD〔9〕的診斷標(biāo)準(zhǔn)。正常對(duì)照組:選取同一地區(qū)20 名正常老年健康志愿者，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年學(xué)會(huì) 1985 年制訂的健康老年人的標(biāo)準(zhǔn)〔10〕。

1.2臨床神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 ①簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表共 30 項(xiàng)，總分為30分。②工具性日常生活能力(IADL)共8 項(xiàng)，總評(píng)分范：0～16分。③蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表共30項(xiàng)，總分為 30 分。所有參與者平均隨訪2年，隨訪結(jié)束 aMCI 患者分為:aMCI穩(wěn)定組和 aMCI轉(zhuǎn)換組;入組及隨訪結(jié)束時(shí)進(jìn)行2次神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，入組時(shí)進(jìn)行MRI掃描。

1.3影像采集 采用simens3.0T超導(dǎo)磁共振頭顱掃描，患者掃描過(guò)程中身體保持靜止，采取仰臥位，常規(guī)平掃進(jìn)行定位。①M(fèi)RS掃描：MRS采用單體素3D化學(xué)位移成像自旋回波序列。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間(TR)1 850 ms，回波時(shí)間(TE)2.0 ms，視野(FOV)240 mm×240 mm，反轉(zhuǎn)角90°，層厚1 mm，層間距0，矩陣1 024×1 024，體素大小20 mm×20 mm×20 mm水激發(fā)帶寬(BW)35 MHz。采集BW 1 000 MHz。采用脂肪抑制及弱水抑制，掃描方向?yàn)檩S位，周邊施加8條飽和帶減少周圍組織信號(hào)對(duì)MRS的干擾。②DTI掃描：DTI采用SSE-EPI序列掃描，軸位掃描，掃描參數(shù)：TR 6 600 ms，TE為100 ms，矩陣128×128，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=1，b=0、1 000 s/mm2，擴(kuò)散敏感梯度方向?yàn)?2 s/mm2，層厚5 mm,層間距1 mm。

1.4圖像處理及測(cè)量 設(shè)置扣帶回后部(即胼胝體壓部的后方)為感興趣區(qū)(ROI)，通過(guò)MRS需要測(cè)定的代謝物有肌醇(mI)、 N-乙酰天門冬氨酸(NAA)；DTI 在不同層面彩色張量圖上測(cè)量每個(gè)感興趣區(qū)各向異性分?jǐn)?shù)(FA)值，大小控制在2個(gè)體素。在不知道診斷結(jié)果的情況下由同1名醫(yī)師連續(xù)測(cè)量3個(gè)相鄰層面，統(tǒng)一設(shè)置感興趣區(qū)取平均值，后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果均由設(shè)備提供的軟件進(jìn)行測(cè)量、處理、報(bào)出。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS25.0 軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、方差分析、χ2檢驗(yàn)，Logistic逐步回歸分析，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結(jié) 果

2.1人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及神經(jīng)心理學(xué)比較 aMCI 組 40例患者隨訪2年后，其中有 12 例(30%)臨床轉(zhuǎn)化為 AD;另外28例(70%)aMCI 患者沒(méi)有轉(zhuǎn)化為 AD。各組年齡、性別、受教育年限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組基線期神經(jīng)心理測(cè)評(píng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，aMCI轉(zhuǎn)化組顯著得分低于aMCI穩(wěn)定組和正常對(duì)照組(P<0．05)。見(jiàn)表1。

2.2后扣帶回皮層(PCG)的氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)代謝物比值比較 NAA/mI比值可以將aMCI穩(wěn)定組與 aMCI轉(zhuǎn)化組區(qū)別開(kāi)來(lái)，aMCI轉(zhuǎn)化組值較aMCI轉(zhuǎn)化組顯著更低，見(jiàn)表1。此外，該代謝物比率在基線aMCI轉(zhuǎn)化組與aMCI轉(zhuǎn)化組 ROC 曲線下面積(UAC)為 0.830(95%CI0.728～0.932)，最佳臨界值≤1.884，靈敏度為 63.3%，特異性為90.0%。見(jiàn)圖1。

表1 3組基線期臨床資料及PCG處NAA/mI與FA值比較

2.3PCG的DTI各向異性分?jǐn)?shù)指比較 組內(nèi)感興趣區(qū)左右側(cè)對(duì)稱部位FA值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)：FA值aMCI轉(zhuǎn)化組、aMCI穩(wěn)定組較正常對(duì)照組減低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。FA值能夠在aMCI轉(zhuǎn)化組與aMCI穩(wěn)定組之間進(jìn)行區(qū)分。見(jiàn)表1。 ROC曲線為 0.733(95%CI0.602～0.862)。最佳臨界值≤0.461，靈敏度為56.7%，特異性為83.3%。見(jiàn)圖1。

2.4使用參數(shù)組合預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性 FA和NAA/mI值聯(lián)合檢測(cè)AUC提高到0.920(95%CI0.844～0.996)。最佳臨界值≤0.536，靈敏度為 96.7%，特異性為 83.5%。見(jiàn)圖1。

圖1 基線期PCG的NAA/mI、FA值及其組合的ROC曲線

3 討 論

臨床現(xiàn)有治療AD過(guò)程是不能逆轉(zhuǎn)病情的，僅能延緩疾病進(jìn)一步發(fā)展。aMCI與AD具有相同的病理生理基礎(chǔ)，更容易向AD轉(zhuǎn)化。不同的aMCI患者轉(zhuǎn)化速度不同，盡早識(shí)別可能在2～3年內(nèi)迅速進(jìn)展的aMCI患者，以便采取積極的干預(yù)措施。PCG在認(rèn)知功能中起著關(guān)鍵作用，尤其是在情節(jié)性記憶的檢索和注意力中，并且參與維持內(nèi)部和外部思想之間的平衡〔11〕。因此，能早期詳細(xì)了解PCG神經(jīng)變性及代謝變化對(duì)診斷AD很重要。本研究轉(zhuǎn)化率與 Marra等〔12〕報(bào)道的27.8%接近。

研究表明〔13～15〕海馬體積和PCG的NAA/mI比值降低，是認(rèn)知正常老年人中MCI的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究與其發(fā)現(xiàn)一致，證實(shí)了PCG 中代謝物NAA/mI水平的變化，在預(yù)測(cè)aMCI 患者可能發(fā)展為AD 方面有很高的準(zhǔn)確性。Waragai等〔16〕在另一項(xiàng)最新研究中表示NAA/mI較低的認(rèn)知正常的老年人可能有發(fā)展為aMCI的風(fēng)險(xiǎn)。 FA值降低反映了AD和MCI患者腦白質(zhì)的損失〔17〕，郭龍軍等〔18〕發(fā)現(xiàn)，DTI 技術(shù)能夠作為鑒別AD 患者及 MCI患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同的一項(xiàng)指標(biāo)。本研究證實(shí)了基線時(shí)期轉(zhuǎn)換組與穩(wěn)定組FA值均減低，可將其與正常老年人FA值相比區(qū)別開(kāi)來(lái)，因此更加確定使用DTI技術(shù)縱向研究預(yù)測(cè)aMCI患者是否轉(zhuǎn)化為AD的準(zhǔn)確性。

研究發(fā)現(xiàn)，在1～1.5年內(nèi)，PCG的FA值在0.71～0.94〔19〕，并未分析其準(zhǔn)確性；兩年內(nèi)PCG的NAA/mI ROC曲線下面積為0.77〔14〕，對(duì)比一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年的研究，其ROC曲線靈敏度為 90.5%，特異性為 90.3%〔16〕。

本研究是一項(xiàng)集橫向及縱向?yàn)橐惑w的綜合性研究，增加了功能性磁共振預(yù)測(cè)短期內(nèi)從aMCI向AD轉(zhuǎn)變的有效預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，在臨床實(shí)踐中，神經(jīng)影像學(xué)功能檢查具有無(wú)創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，實(shí)用性和可操作性較其他方式強(qiáng)。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)并篩選出易轉(zhuǎn)化為AD的aMCI 患者，具有重要的臨床意義，因此能在早期開(kāi)展具有針對(duì)性的干預(yù)，從而延緩癡呆進(jìn)展。本研究樣本量小，隨訪時(shí)間較短，因此，對(duì)具有較大代表性的 MCI患者樣本和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間進(jìn)行額外的縱向研究可能有助于更加確認(rèn)這些結(jié)果。