黃 云 帥 妹 岳林林

江西省贛州市婦幼保健院生殖與遺傳科，江西贛州 341000

近年來輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展使臨床妊娠率不斷提高，但是隨著該方法的推廣應(yīng)用其引發(fā)的并發(fā)癥開始受到相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙约皬V大受孕女性的關(guān)注。體外受精-胚胎移植（in vitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET） 助孕是一種應(yīng)用廣泛的輔助生殖技術(shù)，雖然能夠取得較好的效果，但是近些年來的臨床實踐發(fā)現(xiàn)其容易引發(fā)卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）等一系列并發(fā)癥，對受孕女性身體健康危害較大。相關(guān)調(diào)查研究顯示，在促排卵周期中，15%的受孕女性可能出現(xiàn)輕度或中度OHSS，2%的受孕女性可能會出現(xiàn)重度OHSS[1]。目前，臨床上主要通過促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）與促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）兩種方法對內(nèi)源性促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）峰進行抑制，并使卵泡的同步化發(fā)育得到促進。近年早卵泡長方案的廣泛應(yīng)用使獲卵數(shù)以及臨床妊娠率顯著提高，但是該方法也存在較為明顯的不足，主要表現(xiàn)為治療周期過長、低卵子利用率等，易導(dǎo)致助孕失敗[2]。針對這種情況，有研究指出[3]可利用拮抗劑方案對早卵泡期長方案助孕失敗的受孕女性進行治療，但目前關(guān)于該方面的研究較少。基于此，本研究對兩種不同助孕方案在前次早卵泡期長方案助孕失敗患者中的應(yīng)用效果進行了研究分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月贛州市婦幼保健院收治的122 例前次體外受精-胚胎移植助孕失敗行再次助孕的患者作為研究對象，按照擲硬幣法分為A 組（52 例）與B 組（70 例）。其中，A 組患者，年齡20～40 歲，平均（31.50±2.34）歲；病程1～5年，平均（2.34±0.57）年。B 組患者，年齡21～39 歲，平均（30.50±2.82）歲；病程1～4年，平均（2.24±0.52）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。納入標準：①均為前次早卵泡期長方案助孕失敗的患者；②精神的狀態(tài)良好，可主動配合臨床治療；③患者已簽署知情同意書。排除標準：①子宮內(nèi)膜異位癥；②內(nèi)分泌異?；颊撸虎酆喜⒍嗄衣殉簿C合征者。

1.2 方法

A 組再次行早卵泡期長方案助孕，具體方法如下：在月經(jīng)第2～3 天使用長效GnRH-a（德國輝凌制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20190603）進行垂體降調(diào)節(jié)治療，并于28～37 d 后對患者進行常規(guī)超聲檢查并對內(nèi)分泌水平進行檢測，對于垂體降調(diào)節(jié)合格的患者進行控制性促排卵，當(dāng)18 mm 以上卵泡至少2 個達或17 mm以上卵泡達到3 個時給予重組人絨促性素注射液（瑞士默克雪蘭諾公司，生產(chǎn)批號：20190624）250 μg 扳機，36 h 左右取卵。

B 組對早卵泡期長方案助孕失敗者采用拮抗劑方案，具體方法如下：于月經(jīng)第2～3 天開始促性腺激素（Gn）（100～225 U）啟動，促排第5日或卵泡達12～14 mm 開始加拮抗劑醋酸加尼瑞克注射液（美國默沙東公司，生產(chǎn)批號：20190701）至人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）日；當(dāng)18 mm 以上卵泡至少2 個達或17 mm 以上卵泡達到3 個時給予重組人絨促性素注射液250 ug 扳機，36 h 左右取卵。取卵后實施常規(guī)操作，如IVF、胚胎培養(yǎng)，取卵后第3 天移植卵裂期胚胎1～2 枚或第5 天移植囊胚一枚，剩余可利用胚胎經(jīng)患者知情同意后行玻璃化冷凍保存。移植后均予以黃體支持，黃體酮陰道緩釋凝膠（默克雪蘭諾公司，生產(chǎn)批號：20190503），每次用藥劑量為90 mg，每日1 次，于患者陰道給藥并口服使用地屈孕酮（荷蘭蘇威制藥，生產(chǎn)批號：20190512）治療，每次用藥劑量為10 mg，每日3 次。完成移植2 周后對HCG 水平進行檢測，若檢測結(jié)果為陽性，則在移植后30 d 對患者進行陰道B 超檢查，如果發(fā)現(xiàn)孕囊則可以確定患者為臨床妊娠。通過化驗HCG 以及B超檢查判斷患者是否出現(xiàn)早期流產(chǎn)，且新鮮移植未孕、有冷凍胚胎可解凍復(fù)蘇，均算入累積妊娠率。

1.3 觀察指標

1.3.1 比較兩組的臨床相關(guān)指標情況 包括：①促性腺激素（gonadotropin，Gn）總劑量、Gn 天數(shù)、獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、2 原核胚胎（2PN）、可移植胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)；②Gn 啟動日雌激素（estrogen，E2）、LH、卵泡刺激素（FSH）；③HCG 注射日E2、孕酮（P）、內(nèi)膜厚度。1.3.2 比較兩組的促排結(jié)果情況 包括優(yōu)胚率（優(yōu)胚數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù)×100%）、移植率、囊胚形成率（形成囊胚數(shù)/所有囊胚培養(yǎng)的胚胎×100%）、累積妊娠率（妊娠周期數(shù)/所有移植周期數(shù)×100%）、早期流產(chǎn)率（流產(chǎn)周期數(shù)/所有臨床妊娠周期×100%）及中重度卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后統(tǒng)計學(xué)分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床相關(guān)指標的比較

兩組的獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B 組的Gn 總劑量少于A 組，Gn 天數(shù)短于A 組，2PN、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)多于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床相關(guān)指標情況的比較（±s）

表1 兩組臨床相關(guān)指標情況的比較（±s）

組別Gn 總劑量（U）Gn 天數(shù)（d）獲卵數(shù)（n）2PN（n）卵裂數(shù)（n）可移植胚胎數(shù)（n） 移植胚胎數(shù)（n）A 組（n=52）B 組（n=70）t 值P 值3119.32±908.08 2253.40±792.78 5.606 0.000 12.08±2.41 10.72±2.01 3.394 0.001 11.04±4.32 12.00±6.75 0.898 0.371 4.16±2.64 6.65±4.48 3.571 0.001 6.65±4.48 8.28±4.04 2.104 0.038 2.47±1.96 3.80±2.75 2.971 0.004 1.78±0.46 1.84±0.35 0.818 0.415

Gn 啟動日，兩組FSH 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），B 組E2、LH 水平低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；HCG 注射日，兩組子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），B 組的E2、P 水平高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組臨床相關(guān)指標情況的比較（±s）

表2 兩組臨床相關(guān)指標情況的比較（±s）

組別Gn 啟動日E2（ng/L）LH（IU/L）FSH（U/L）HCG 注射日E2（ng/L）P（μg/L）內(nèi)膜厚度（mm）A 組（n=52）B 組（n=70）t 值P 值16.62±14.32 12.80±9.52 2.115 0.037 1.20±0.51 0.82±0.59 3.724 0.000 3.48±2.46 3.15±2.49 0.728 0.468 2400.50±520.87 2663.69±568.96 2.618 0.010 0.88±0.36 1.03±0.41 2.103 0.038 11.32±2.65 11.01±2.83 0.615 0.540

2.2 兩組促排結(jié)果的比較

兩組的優(yōu)胚率、移植率、囊胚形成率、早期流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），B 組的累積妊娠率高于A 組，中重度OHSS 發(fā)生率低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組促排結(jié)果情況的比較[%（n/N）]

3 討論

IVF-ET 助孕治療費用較高，一個治療周期通常需要3 萬～4 萬元，在這種情況下如果患者第一周期治療中未能成功受孕，且在沒有冷凍胚胎的情況下，臨床醫(yī)師就要謹慎選擇第二周期的治療方案，應(yīng)在盡可能獲得更好臨床結(jié)局的同時，最大程度減輕患者經(jīng)濟成本與時間成本。有研究指出[5-8]GnRH-a 會過度抑制垂體，大幅降低LH 水平，同時指出合理的“LH 閾值窗”為1.2～5.0 U/L，若LH 水平低于正常水平，會減緩雌激素的合成，導(dǎo)致內(nèi)膜、黃體生長等對雌激素的需求難以得到充分滿足，可引發(fā)卵巢慢反應(yīng)等不良現(xiàn)象，獲卵數(shù)減少、Gn 用量增加等是這一現(xiàn)象的主要表現(xiàn)[9-10]。若LH 水平高于正常水平，則會對LH 受體進行降調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致卵泡出現(xiàn)閉鎖以及過早黃素化等現(xiàn)象。GnRH-ant 與GnRH 結(jié)合之后，可使內(nèi)源性GnRH 對垂體產(chǎn)生的刺激作用減輕，從而對卵泡黃素化以及提前排卵等現(xiàn)象加以預(yù)防，進而避免提前出現(xiàn)內(nèi)源性LH 峰。與GnRH-a 相比GnRH-ant 具有相對較短的半衰期，其進入人體后可以在較短的時間內(nèi)更加有效的抑制垂體分泌Gn，且不會對卵巢功能進行長時間抑制，能夠使卵巢對Gn 的反應(yīng)達到最大水平[11-12]。另外，與早卵泡期長方案相比拮抗劑方案的治療流程更加簡單方便，且相關(guān)藥物的使用劑量較少，能夠有效縮短治療時間，降低臨床治療費用。本研究結(jié)果顯示，B 組的Gn 總劑量少于A 組，Gn 天數(shù)短于A 組，2PN、卵裂數(shù)、可移植胚胎數(shù)多于A 組（P＜0.05）；Gn 啟動日，B 組E2、LH 水平低于A 組（P＜0.05）；HCG 注射日，B組的E2、P 水平高于A 組（P＜0.05）；B 組的累積妊娠率高于A 組，中重度OHSS 發(fā)生率低于A 組（P＜0.05），提示拮抗劑方案能夠使早期卵泡早卵泡期長方案助孕失敗患者的累積妊娠率顯著提高，同時還能夠有效降低中重度OHSS 發(fā)生率，與目前已有的研究報道相符合[13-15]。

綜上所述，對早卵泡期長方案助孕失敗者采用拮抗劑方案能夠有效提高妊娠成功率，降低中重度OHSS 發(fā)生率，效果顯著，值得進一步推廣應(yīng)用。