倉艷燕,周朝陽

(1.新鄭市第二人民醫(yī)院內(nèi)二科；2.新鄭市人民醫(yī)院神經(jīng)外科,河南 鄭州 450000)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是除酒精外和其他較明確的損傷肝功能因素所導(dǎo)致的，其主要臨床特征為彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪病變，包括脂肪性肝炎、肝硬化和單純性脂肪肝。富含脂肪和果糖的高熱量膳食、久坐少動的生活方式、遺傳易感因素、胰島素抵抗等是造成NAFLD疾病的原因。其臨床表現(xiàn)為疲勞、消化不良、肝脾腫大、血脂紊亂、高血壓等。研究表示，NAFLD疾病是一種代謝綜合征[1]。幽門螺桿菌(Hp)是革蘭陰性、微需氧細(xì)菌，主要存在于胃部和十二指腸內(nèi)，易引起胃黏膜發(fā)炎，進(jìn)而導(dǎo)致胃、十二指腸潰瘍。研究表明，Hp感染與心血管疾病和肝膽有一定聯(lián)系，是造成NAFLD的重要因素之一[2]。目前多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合二甲雙胍是臨床上治療NAFLD患者的常用方案，但對合并Hp感染NAFLD患者治療效果并不理想。鑒于此，本文旨在觀察根除Hp的四聯(lián)療法對非酒精性脂肪肝病合并幽門螺桿菌感染患者血脂水平及肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我科2018年1月至2019年10月間135例NAFLD合并Hp感染患者作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，分為對照組和觀察組。對照組67例，男35例，女32例，年齡在35～65歲之間，平均(50.00±5.24)歲；輕度脂肪肝20例、中度脂肪肝25例、重度脂肪肝22例。觀察組68例，男37例，女31例，年齡在34～66歲之間，平均(50.02±5.30)歲；輕度脂肪肝22例、中度脂肪肝23例、重度脂肪肝23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)超聲檢查均符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]；飲酒量男性<140 g/周，女性<70 g/周；胃黏膜組織尿素酶試驗(yàn)陽性；所有患者及家屬知情并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并貧血、嚴(yán)重心血管疾病、重度感染等癥狀患者；有胃部分切除術(shù)史；存在病毒性肝炎；對本研究藥物過敏史。兩組患者一般資料對比，無明顯差異(P>0.05)。

1.2 方法對照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療，多烯磷脂酰膽堿膠囊[生產(chǎn)廠家：賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20059010，規(guī)格：228 mg/片]口服，每次2粒，3次/d。二甲雙胍(生產(chǎn)廠家：深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H44024853，規(guī)格：250 mg/片)口服，每次2粒，3次/d。均服用2個月。觀察組增加根除Hp四聯(lián)療法治療：奧美拉唑腸溶膠囊+阿莫西林膠囊+克拉霉素膠囊+膠體果膠鉍膠囊，奧美拉唑腸溶膠囊(生產(chǎn)廠家：哈爾濱松鶴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20059247，規(guī)格：20 mg/片)口服，每次1粒，2次/d。阿莫西林膠囊(生產(chǎn)廠家：華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H13020726，規(guī)格：0.25 g/粒)口服，每次4粒，2次/d?？死顾啬z囊(生產(chǎn)廠家：江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：20010655，規(guī)格：0.25 g/粒)口服，每次2粒，2次/d，每12 h/次。膠體果膠鉍膠囊(生產(chǎn)廠家：廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20059181，規(guī)格：50 mg/粒)口服，每次3粒，4次/d。持續(xù)服用兩周，四聯(lián)療法停用1月后檢測Hp根除率，多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療兩個月后測定其他臨床指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)(1)臨床療效：顯效，治療后臨床癥狀明顯改善或消失，經(jīng)超聲檢查肝臟回聲正常，肝功能、血脂水平恢復(fù)正常；有效，治療后臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，肝臟回聲顯著好轉(zhuǎn)，肝功能、血脂水平對比治療前下降50%以上；無效，臨床癥狀和體征無改善，腹部超聲檢查肝臟回聲無改變，肝功能、血脂水平對比治療前無改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)肝功能與血脂水平檢測：治療前后分別抽取患者空腹靜脈血3 mL置于促凝管內(nèi)，以3000 r/min，離心10 min，分離血清，用日立7600全自動生化分析儀檢測，用連續(xù)監(jiān)測法檢測ALT、AST，用直接測定法檢測TG、TC、LDL。(3)氧化應(yīng)激因子：治療前后分別抽取患者空腹靜脈血3 mL置于肝素鈉抗凝管內(nèi)，進(jìn)行離心，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。(4)Hp根除率：采用深圳市中核海得威生物科技有限公司HUBT-20幽門螺桿菌(Hp)檢測儀，利用14C呼氣試驗(yàn)進(jìn)行檢測，當(dāng)CPM≥50為陽性，有Hp感染。(5)不良反應(yīng)：治療后對比患者出現(xiàn)嘔吐、頭暈、疲憊、食欲不振等不良癥狀的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SSPS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)用(%)表示，卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對比治療后觀察組總有效率98.59%高于對照組70.15%，有明顯差異(P<0.05)，見表1。

表1 臨床療效對比[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后肝功能、血脂水平對比治療前兩組患者無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組ALT、AST、TG、TC、LDL均低于對照組，有明顯差異(P<0.05)，見表2。

表2 ALT、AST、TG、TC、LDL對比

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激因子對比治療前兩組患者無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組MDA水平均低于對照組，SOD水平高于對照組，有明顯差異(P<0.05)，見表3。

表3 MDA、SOD水平對比

2.4 兩組患者治療后Hp根除率對比對照組未經(jīng)根除Hp治療，無患者轉(zhuǎn)陰，對照組根除Hp率為0.00%；觀察組采用根除Hp四聯(lián)療法治療，經(jīng)14C呼氣試驗(yàn)檢測，患者50例轉(zhuǎn)陰，根除Hp率為73.53%，有明顯差異(P<0.05)。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比經(jīng)藥物治療后對照組發(fā)生腹瀉1例，胃腸脹氣1例，疲憊1例，食欲不振1例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為5.97%；觀察組發(fā)生腹瀉2例，胃腸脹氣1例，疲憊1例，食欲不振2例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%，無明顯差異(P>0.05)。

3 討論

NAFLD是經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查和酒精性肝病相似的疾病，但無過量飲酒造成的肝脂肪病變，患者通常表現(xiàn)為營養(yǎng)過剩、肥胖、Mets等臨床癥狀。其是一種代謝綜合征，與高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化等代謝性紊亂疾病密切相關(guān)。NAFLD分為兩大類，分別為原發(fā)性和繼發(fā)性，造成原發(fā)性的因素為胰島素抵抗和遺傳易感性。其中胰島素抵抗是造成原發(fā)性的主要因素，胰島素抵抗主要影響甘油三酯的合成，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂，使脂肪在肝組織細(xì)胞內(nèi)過度聚集[4]。Hp是造成慢性胃炎和胃潰瘍的主要致病因素，其與MALT淋巴瘤和胃癌密切相關(guān)。有研究顯示，Hp感染在肝硬化疾病中發(fā)揮著一定作用，參與胰島素抵抗病理過程，可加重機(jī)體血脂異常代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)等，進(jìn)而加重了肝脂肪病變，發(fā)展成NAFLD[5]。

NAFLD患者，由于胰島素抵抗進(jìn)而造成患者脂類代謝功能紊亂，肝臟動脈血管和微循環(huán)脂肪沉積，肝功能損傷。合并Hp感染患者中，氧化應(yīng)激反應(yīng)在胰島素β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗中發(fā)揮著重要作用，由于脂類代謝紊亂，超過抗氧化劑防御反應(yīng)，進(jìn)而對氧化性組織和氧化應(yīng)激造成損傷。本研究顯示，治療后對照組ALT、AST、TG、TC、LDL、MDA、SOD均有改善，提示采用根除Hp的四聯(lián)療法對NAFLD合并Hp感染患者治療，可改善肝功能和血脂水平，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析認(rèn)為，常規(guī)治療方案以多烯磷脂酰膽堿膠囊和二甲雙胍為主，多烯磷脂酰膽堿膠囊可提供大劑量和易吸收的高能多烯磷脂酰膽堿，其與內(nèi)源性磷脂相一致，通過進(jìn)入肝細(xì)胞，以完整的分子與肝細(xì)胞器膜和肝細(xì)胞膜結(jié)合，將其分泌入膽汁中。進(jìn)而調(diào)節(jié)肝臟能量平衡，酶活性和受損肝細(xì)胞恢復(fù)正常，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[6]。二甲雙胍是降糖藥物，通過對胰島素和胰島素受體的結(jié)合，加強(qiáng)胰島素對血糖的清除，調(diào)節(jié)胰島素β細(xì)胞功能，使胰島素分泌量正常，氧自由基生成降低，起抗氧化作用進(jìn)而改善了氧化應(yīng)激反應(yīng)；通過抑制小腸內(nèi)膽固醇的合成和儲存，加強(qiáng)小腸的無氧酵解，降低患者膽固醇和脂蛋白含量，降低機(jī)體內(nèi)肝糖產(chǎn)生，改善胰島素抵抗作用[7-8]。對照組單純采用多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療，可緩解NAFLD患者臨床癥狀，但對Hp感染患者癥狀改善不理想。

本研究顯示，觀察組ALT、AST、TG、TC、LDL、MDA均低于對照組，SOD水平、Hp根除率高于對照組，總有效率98.59%高于對照組70.15%，提示采用四聯(lián)療法聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療，可顯著改善患者肝功能、血脂水平，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高Hp根除率。分析認(rèn)為，四聯(lián)療法是臨床上治療Hp感染的常用藥物，合并Hp感染患者由于胃酸分泌過多，并患有不同程度的胃潰瘍，奧美拉唑腸溶膠囊是一種脂溶性弱堿性藥物，適于酸性環(huán)境，通過口服可分布于胃黏膜壁的分泌小管內(nèi)，在高酸環(huán)境內(nèi)轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺，通過二硫鍵和胃黏膜壁分泌膜中的H+-K+-ATP酶(又稱質(zhì)子泵)的巰基相結(jié)合，對該酶活性抑制，通過小腸的吸收，血液循環(huán)，抑制胃酸分泌，有效改善胃潰瘍。阿莫西林膠囊對需氧革蘭陽性球菌、需氧革蘭陰性菌和幽門螺桿菌等有較好的抗菌活性，其通過對細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抑制，產(chǎn)生抑制幽門螺桿菌作用，加速細(xì)菌溶解和破裂?？死顾啬z囊為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過阻斷細(xì)胞核蛋白50S亞基的聯(lián)結(jié)，對蛋白合成抑制，進(jìn)而產(chǎn)生殺滅幽門螺桿菌的作用。膠體果膠鉍膠囊口服后可在胃液內(nèi)形成膠體性溶膠，與炎癥表面有較強(qiáng)的親和力，形成保護(hù)膜，對胃酸隔離，保護(hù)受損黏膜，利于上皮細(xì)胞的修復(fù)，對受損黏膜具有止血作用，殺滅胃內(nèi)幽門螺桿菌的作用[9]。四種藥物聯(lián)合應(yīng)用有效保護(hù)受損粘膜，殺滅幽門螺桿菌，故觀察組Hp根除率顯著高于對照組。除此之外，四聯(lián)療法對抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)具有一定療效，其可刺激機(jī)體內(nèi)活性菌的形成，進(jìn)而激活機(jī)體防御功能，與胃黏膜上結(jié)合受體結(jié)合，形成乳酸并抑制Hp活性，降低氧自由基的生成，誘發(fā)免疫耐受進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[10]。聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊和二甲雙胍治療，協(xié)同作用下可有效防止脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)聚集，改善機(jī)體內(nèi)脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)肝臟微循環(huán)和脂類代謝，改善肝功能和血脂水平，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步提升治療效果[11]。本研究顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率8.82%高于對照組5.97%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在對照組基礎(chǔ)上使用四聯(lián)療法治療，不良反應(yīng)無差別，藥物安全性高。

綜上所述，根除Hp的四聯(lián)療法通過調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、胰島素β細(xì)胞功能和抑制胃酸分泌、細(xì)菌細(xì)胞壁合成對NAFLD合并Hp感染患者治療，可改善肝功能和血脂水平，提高Hp根除率和臨床療效，藥物安全性高。