張悅 綜述 孫云曉 王寧利 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所 眼科學(xué)與視覺科學(xué)北京市重點實驗室 100005

青光眼是全球主要的不可逆性致盲眼病，中國是全球青光眼患病人數(shù)較高的國家，預(yù)計2050年中國青光眼患者將達到2 516萬[1-4]。目前，降眼壓仍然是青光眼最有效的治療方法，對于部分高眼壓癥(ocular hypertension，OHT)患者，降低眼壓可以有效延緩，甚至預(yù)防發(fā)展為青光眼，而藥物治療是目前常見的降眼壓起始干預(yù)措施[5-6]。前列腺素衍生物(prostaglandin analogues，PGAs)是一類常用的降眼壓藥物，主要作用機制為增加房水從葡萄膜鞏膜途徑以及小梁網(wǎng)途徑流出，使眼壓降低25%～33%[7-9]。PGAs降眼壓的生物分子作用機制是通過其衍生物游離羧酸部分激活前列腺素F2α(prostaglandin F2α，F(xiàn)P)受體，與激活信號傳導(dǎo)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的重構(gòu)有關(guān)[10-11]。2020年歐洲青光眼指南、2018年美國眼科學(xué)會年會原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)指南、2020年中國青光眼指南中一致推薦PGAs作為開角型青光眼治療的首選藥物[12-13]。隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)通過隨機化消除混雜因素對療效的影響，確定的因果關(guān)聯(lián)可信度高，處于循證醫(yī)學(xué)的金字塔上端[14]。但RCT多依靠“安慰劑”得到實驗干預(yù)的有效性，對長期使用安慰劑的可耐受性及安全性缺乏足夠的考量，且嚴(yán)格的設(shè)計創(chuàng)造出的“理想干預(yù)過程”削弱了其實驗結(jié)果與現(xiàn)實世界的相關(guān)性，所得出的結(jié)論不能輕易進行外推[15-17]。真實世界研究(real-world study，RWS)是指在真實臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下獲取多種數(shù)據(jù)，從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的觀察性研究，具有樣本量大、數(shù)據(jù)更豐富、成本效益更高等特點，提供了傳統(tǒng)RCT無法提供的證據(jù)，包括真實環(huán)境下干預(yù)措施的療效及長期用藥的安全性、依從性、疾病負(fù)擔(dān)等證據(jù)，但也有數(shù)據(jù)收集難度高、數(shù)據(jù)異質(zhì)性強、數(shù)據(jù)隱私暴露的風(fēng)險等局限性[18]?？傊?，RCT與RWS屬于不同目的、不同類型的研究方法學(xué)，分別在上市前的藥物效力評估和上市后的藥物應(yīng)用效果及外部推廣性評估方面發(fā)揮著重要作用，互為重要補充。他氟前列素是最新結(jié)構(gòu)的PGAs，中國Ⅲ期臨床研究顯示，對于POAG和OHT患者，質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.001 5%他氟前列素治療后4周眼壓下降率為(37.2±13.4)%，降眼壓療效與治療安全性均與質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.005%拉坦前列素相當(dāng)[19]。本文主要針對他氟前列素治療不同類型青光眼及OHT患者的RWS進行綜述，以期為他氟前列素實際的臨床應(yīng)用提供一定的指導(dǎo)。

1 他氟前列素治療青光眼和OHT的RWS概覽

自2008年上市后，不同國家(包括亞洲的日本和菲律賓、歐洲的德國和捷克)陸續(xù)開展了他氟前列素治療不同類型青光眼和OHT的RWS。2008年，日本開展了全球首項他氟前列素上市后的前瞻性、觀察性RWS，納入既往未使用過0.001 5%他氟前列素的青光眼或OHT患者，探討他氟前列素在實際臨床實踐中治療不同類型青光眼和OHT患者2年的有效性和安全性[20-21]。在日本，72%的青光眼患者為正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma，NTG)[22]。為針對性分析他氟前列素治療NTG患者的療效及安全性，2011年，日本納入1 454例NTG患者，評估使用他氟前列素治療2～3年患者的視野進展、眼壓和安全性[23]。2008年和2009年德國不同醫(yī)院分別開展了一項觀察性研究，評估無防腐劑他氟前列素對于既往無治療、需要換藥或聯(lián)合治療的青光眼或OHT患者治療6～12周的有效性、耐受性及安全性[24-25]。為進一步明確他氟前列素治療初治青光眼或OHT患者的療效和安全性，2009年，德國和捷克聯(lián)合開展了一項RWS，探討了跨國RWS的可行性[26]。2019年，菲律賓一項研究通過回顧性分析177例使用他氟前列素治療至少3個月的青光眼患者發(fā)現(xiàn)，他氟前列素可顯著降低不同類型青光眼患者的眼壓，但該研究存在隨訪時間較短、樣本量較小、回顧性設(shè)計、中途失訪等局限性[27](表1)。

表1 他氟前列素治療青光和OHT的RWS一覽表文獻年份國家研究設(shè)計入組時間隨訪時間入組人數(shù)診斷主要終點指標(biāo)Kuwayama等[20-21]2008日本上市后、前瞻性、觀察性研究2008年12月至2014年12月2年4 265人NTG 1 893人,POAG 1 612人,OHT 300人,PACG 167人,其他293人2個月和2年眼壓變化Nomura等[23]2011日本上市后、非介入性、觀察性研究2011年11月至2015月12月2-3年1 454人NTG 1 353人2-3年眼壓變化Hommer等[24]2008德國開放標(biāo)簽、多中心、觀察性研究2008年10月至2009年4月12周544人(1 088眼)POAG 833眼,OHT 119眼,NTG 67眼,PEG 33眼,其他36眼4-6周、12周眼壓Erb等[25]2009德國上市后、觀察性研究2009年7至2010年2月6-12周2 123人POAG 1 517人,NTG 194人,OHT 190人,PEG 112人,其他46人,PDG 17人,NAG 14人6-12周眼壓變化Lanzl等[26]2009德國、捷克前瞻性、觀察性研究2009年7月至2011年3月3個月579人POAG 349人,NTG 71人,OHT 105人,EG 27人,其他27人3個月眼壓變化Tumbocon等[27]2019菲律賓回顧性、單中心研究2014年1月至2016年5月3個月及以上177人(329眼)POAG 115眼,PACG 77眼,PAC 53眼,OHT 48眼,繼發(fā)性青光眼 22眼,NTG 14眼3個月眼壓變化 注:OHT:高眼壓癥;RWS:真實世界研究;NTG:正常眼壓性青光眼;POAG:原發(fā)性開角型青光眼;PACG:原發(fā)性閉角型青光眼;PEG:假性剝脫性青光眼;PDG:色素分散性青光眼;NAG:窄房角青光眼;EG:剝脫性青光眼;PAC:原發(fā)性房角關(guān)閉

2 他氟前列素在不同類型青光眼和OHT患者中的療效

2.1 POAG和OHT

前列素類藥物主要用于降低開角型青光眼和OHT患者的眼壓。中國的Ⅲ期臨床研究提示，對于POAG和OHT患者，0.001 5%他氟前列素組和0.005%拉坦前列素組治療4周或治療終止時，眼壓分別下降了(9.8±4.0)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(9.2±4.1)mmHg，眼壓下降率分別為(37.2±13.4)%和(35.7±13.0)%，提示他氟前列素對于POAG和OHT患者降眼壓效果、治療安全性均與0.005%拉坦前列素相當(dāng)[19]。

2008年日本開展的一項研究表明，使用他氟前列素治療POAG后2個月，眼壓由基線水平的約20.7 mmHg降至約16.4 mmHg，降幅為(4.3±5.2)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對于OHT患者，眼壓則由基線水平的23.2 mmHg降至17.9 mmHg，降幅為(5.3±4.8)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20-21]。

2009年德國和捷克聯(lián)合開展的一項研究顯示了相似的結(jié)果，他氟前列素治療349例POAG和105例OHT初治患者后3個月，眼壓從(24.6±2.9)mmHg和(24.4±2.6)mmHg分別降至(17.3±2.4)mmHg和(17.5±2.4)mmHg。共有61.7%的POAG或OHT患者眼壓降至18 mmHg以下，83.4%的患者眼壓較基線下降幅度≥20%。按照基線眼壓水平進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)對于基線眼壓>24 mmHg和基線眼壓為20～23 mmHg的POAG或OHT患者，眼壓降幅分別為(8.3±3.0)mmHg和(5.4±2.2)mmHg[26]。

以上研究結(jié)果表明，他氟前列素在不同種族、不同基線眼壓水平的POAG或OHT患者中均顯示出穩(wěn)定且持久的降眼壓效果。

2.2 NTG

不同于高眼壓性青光眼，NTG是一類眼壓正常但存在青光眼性視神經(jīng)損害和視野缺損的開角型青光眼。流行病學(xué)研究顯示，白種人中NTG占POAG的比例為33%，而在亞洲人中發(fā)病比例明顯升高，在日本、新加坡人群中NTG占POAG的比例分別為92.0%和84.6%[28-29]。針對NTG的相關(guān)研究是全球，特別是亞洲目前亟需解決的問題。目前研究表明，將眼壓在基線水平上降低30%被認(rèn)為可有效控制NTG視野損傷的進展[30]。

2008年日本開展的一項研究表明，對于NTG患者，他氟前列素治療后2個月眼壓從基線水平的約15.3 mmHg降至約12.9 mmHg，降幅為(2.4±2.5)mmHg[20-21]。2011年，日本一項關(guān)于他氟前列素治療NTG長期療效的研究僅納入NTG患者，患者使用他氟前列素治療后12、24和36個月的平均眼壓分別為(12.8±2.4)、(12.8±2.2)和(13.0±2.6)mmHg，較基線眼壓的(14.5±2.9)mmHg明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，降眼壓療效穩(wěn)定且持久。通過分析以上患者的視野結(jié)果顯示，平均視野缺損進展為(-0.09±0.85)dB/年，且眼壓降幅≥10%的初治NTG患者使用他氟前列素期間平均視野缺損進展為(0.11±0.73)dB/年，與眼壓降幅<10%亞組的(-0.22±0.87)dB/年相比，進展更緩慢[23]。

此外，在2009年德國和捷克的聯(lián)合研究中，71例初治NTG患者在治療后3個月眼壓從(16.6±1.9)mmHg降至(13.3±2.4)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。53.5%的NTG患者眼壓下降幅度≥20%[26]。

以上RWS研究表明，他氟前列素能有效降低NTG患者的眼壓，控制視野損傷進展。

2.3 其他類型青光眼

PGAs被認(rèn)為是治療POAG和OHT的一線藥物，而對于原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)患者降眼壓藥物僅作為臨時措施，最終需要手術(shù)或激光干預(yù)[31]。2008年日本一項研究中分析了135例PACG患者用藥后2個月眼壓從用藥前的約19.6 mmHg降至約16.0 mmHg，降幅為(3.6±5.3)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證實了他氟前列素滴眼液治療PACG患者的有效性[20-21]。2019年菲律賓一項研究納入了77例PACG患者，與基線眼壓相比，PACG組平均眼壓均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并持續(xù)至治療開始后12個月[27]。

此外，2008年日本一項研究納入了285例其他類型的青光眼患者(包括繼發(fā)性青光眼和其他未指明類型青光眼)，用藥后2個月眼壓從約23.2 mmHg降至約17.6 mmHg，降幅為(5.6±7.1)mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20-21]。2009年德國和捷克一項研究入組了27例剝脫性青光眼和27例其他類型青光眼(包括繼發(fā)性青光眼和其他未指明類型青光眼)，亞組分析顯示這2個組患者眼壓均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。

以上RWS表明，他氟前列素滴眼液在PACG以及其他類型青光眼的治療中顯示出良好的降眼壓效果，但其長期使用的降眼壓穩(wěn)定性、眼部耐受性，以及手術(shù)前后PACG患者降眼壓的療效評估仍有待進一步的大樣本研究證實。

3 他氟前列素在不同治療模式下的療效

3.1 單藥初治

2008年日本開展的一項研究顯示，單藥初治患者使用他氟前列素治療后2個月眼壓降幅為(4.3±4.0)mmHg，治療后2年眼壓下降3.8～4.3 mmHg，降幅為19.2%～20.9%，而聯(lián)合治療后2年眼壓下降3.3～3.7 mmHg，降幅為13.8%～15.4%，換藥治療后2年眼壓下降1.7～2.0 mmHg，降幅為8.7%～10.7%。相較于其他2種治療模式，單藥初治患者使用他氟前列素后降眼壓幅度提高了15.1%以上，提示對于未使用過降眼壓藥物的青光眼或OHT患者，他氟前列素可能有更高的應(yīng)答率[20-21]。

3.2 換藥治療

當(dāng)單一降眼壓藥物不能將眼壓降低到阻止青光眼或OHT患者病情進展的水平時，需要換藥或加藥。換藥一般選擇作用機制不同或降眼壓效果更強的藥物。2008年日本開展的一項研究顯示，由其他降眼壓藥物換用他氟前列素后2個月，青光眼或OHT患者眼壓降幅為(1.9±3.5)mmHg，此外，由其他PGAs換用他氟前列素后眼壓平均下降1.5 mmHg，44.7%的患者由其他PGAs換用他氟前列素之后眼壓進一步下降≥10%。治療后2年，眼壓下降1.7～2.0 mmHg，降幅為8.7%～10.7%[20-21]。這提示實際臨床中由其他降眼壓藥物換用PGAs，或換用不同PGAs可能也是一種降眼壓的策略，而我國Ⅲ期研究顯示他氟前列素降眼壓療效非劣于拉坦前列素[19,32]。Kuwayama等[20]認(rèn)為可能由于患者對不同PGAs的應(yīng)答率不同，或換藥后用藥依從性升高，因此由PGAs換用他氟前列素之后眼壓進一步下降。相對于其他2種治療模式，換用他氟前列素后降眼壓幅度較低，原因可能是需要換藥的患者往往對其他降眼壓藥物應(yīng)答率較低，故對他氟前列素應(yīng)答也較弱[21]。

3.3 聯(lián)合治療

各類不同機制的降眼壓藥物均可互相搭配，組成聯(lián)合用藥方案，PGAs可與碳酸酐酶抑制劑、β受體阻滯劑和α2受體激動劑聯(lián)合降眼壓，聯(lián)合治療時，不僅需要考慮他氟前列素本身的作用，還需要考慮其與聯(lián)合藥物是否存在拮抗或協(xié)同作用。對于青光眼患者，2008年日本開展的一項研究顯示，β受體阻滯劑或碳酸酐酶抑制劑聯(lián)合他氟前列素治療后2個月患者的眼壓降幅為(3.7±4.1)mmHg，2年后的降幅為3.3～3.7 mmHg(13.8%～15.4%)[20-21]。此外，研究顯示聯(lián)合他氟前列素治療后眼表染色評分不受影響，提示聯(lián)合治療時眼表藥物的增加可能未給眼表帶來額外的負(fù)擔(dān)[20]。

綜上所述，無論是用作初治單藥治療、換藥治療還是聯(lián)合治療，他氟前列素均可降低各類型青光眼或OHT患者的眼壓。但由于所有長期研究在分析結(jié)果時排除了在不同隨訪時間點由于各種原因未持續(xù)使用他氟前列素的患者，因而其長期療效結(jié)果存在一定的偏差。

4 他氟前列素在RWS中的安全性、依從性

2008年日本開展的一項研究顯示，他氟前列素治療后2年內(nèi)未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)包括眼瞼色素沉著和結(jié)膜充血，分別占3.94%和3.14%，多數(shù)發(fā)生在用藥初期，隨著用藥時間延長逐漸減輕，而且從其他PGAs換用他氟前列素比從非PGAs降眼壓藥物換藥后眼瞼色素沉著更少，提示眼瞼色素沉著可能不是他氟前列素主要的不良反應(yīng)[21]。

在臨床實踐中，治療的持續(xù)性可用來全面評估治療方法長期的有效性和安全性。2008年日本開展的一項研究顯示，持續(xù)1年和2年使用他氟前列素治療的患者比例分別為84.6%和76.1%，提示他氟前列素可用于青光眼的長期治療[21]。在所有因不良反應(yīng)停藥事件中，眼部充血是導(dǎo)致停藥的主要不良反應(yīng)，占44.8%[21]。

總之，他氟前列素眼部不良反應(yīng)較輕，患者的耐受性和舒適性均較好。但由于RWS并不像RCT或上市后安全性研究對于不良反應(yīng)有嚴(yán)格的監(jiān)測，因此RWS中的不良反應(yīng)發(fā)生率很可能被低估。

他氟前列素在RWS中的循證依據(jù)已得到多項研究證實，從2008年至今共納入包括歐洲和亞洲共計9 142例患者2個月～2年的隨訪結(jié)果，研究顯示其在POAG、OHT、NTG、PACG等不同類型青光眼患者中均顯示出了良好的降眼壓效果；他氟前列素在不同治療方式下均可有效降低青光眼或OHT患者的眼壓，且持續(xù)性良好；他氟前列素的短期和長期安全性均已得到研究證實，具備良好的眼部耐受性。

與他氟前列素相比，此前一項在加拿大進行的開放標(biāo)簽、觀察性RWS提示，在初治POAG或OHT受試者中，使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.01%貝美前列素可使眼壓在第6周和第12周較基線眼壓分別降低約7.4 mmHg和7.7 mmHg，降幅分別約為29.8%和30.9%[33]。此外有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，他氟前列素、拉坦前列素、貝美前列素和曲伏前列素均可顯著降低POAG患者的基線眼壓，盡管貝美前列素有更大程度的降眼壓趨勢，但與其他PGAs相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[34]。另外一項前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽的研究中，將其他3種單一療法的前列腺素藥物換為不含防腐劑的他氟前列素后，所有更換藥物患者的眼表癥狀均得到緩解[35]。

RWS也存在一定局限性，包括無對照組、長期研究時因?qū)λ傲兴貞?yīng)答不佳或由于安全性因素可能失訪一定的患者，以及最后分析僅納入對他氟前列素應(yīng)答好的患者等。目前有關(guān)他氟前列素滴眼液的RWS均僅限于降眼壓效果及患者對藥物耐受性的問題，未來隨著RWS在眼科領(lǐng)域的日益成熟，還可以逐步開展其對于不同類型青光眼患者24 h平穩(wěn)降眼壓效果的研究，同時可以考慮借助眼部血流成像技術(shù)研究其對于眼部血流及相應(yīng)視功能的影響。

不含防腐劑的他氟前列素近期有望在中國上市，未來可以通過亞專科合作的形式，由中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會青光眼學(xué)組和眼表角膜病學(xué)組牽頭合作，開展關(guān)于不含防腐劑的他氟前列素滴眼液對長期用藥患者眼表功能影響的RWS。

利益沖突所有作者均聲明不存在任何利益沖突