李一蘭 李淑云 童梓順 黃俊東 吳升偉

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院精神科，廣東廣州 510370

抑郁癥的主要臨床特征之一是顯著而持久的心境低落，并伴有認(rèn)知功能損害，尤其以執(zhí)行功能損害為主，且可能持續(xù)到患者病情緩解期，影響社會功能。目前抑郁癥的病因尚不明確，“神經(jīng)營養(yǎng)因子假說”認(rèn)為，神經(jīng)功能狀態(tài)，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可能參與到抑郁癥的發(fā)病及治療反應(yīng)過程中，對認(rèn)知功能也可能產(chǎn)生影響[1]。臨床研究中，BDNF與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究較少，且結(jié)論不一。本研究通過檢測單相抑郁患者治療前后血清BDNF水平，以及使用威斯康星卡片分類測驗（wisconsin card sorting test，WCST）[2]及漢諾塔測驗（tower of hanoi，TOH）[3]測評患者的神經(jīng)及認(rèn)知執(zhí)行功能變化情況，分析相關(guān)性，探討B(tài)DNF對抑郁癥患者的臨床治療預(yù)后和執(zhí)行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2018年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院門診和住院部就診治療的抑郁癥患者70例。其中女36例，男34例，年齡18～57歲，平均（32.23±11.44）歲，受教育年限6～18年，平均（12.04±2.72）年，病程1～84個月，中位數(shù)17個月。正常對照組60例，其中女32例，男28例，年齡22～55歲，平均（31.90±8.79）歲，受教育年限6～18年，平均（12.28±2.19）年。兩組患者在年齡、性別、受教育年限及其他一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究過程中，服用艾司西酞普蘭者27例，帕羅西汀17例，舍曲林15例，氟西汀8例，氟伏沙明3例，用藥劑量均同藥品說明書。治療過程中，2例患者因聯(lián)合研究禁用藥物治療而脫組，1例因缺乏療效而脫組，1例因失訪而脫組，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類（第10版）》（international classification of diseases，tenth edition，ICD-10）中抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙的診斷[4]；②年齡18～60歲；③小學(xué)畢業(yè)以上文化程度；④右利手；⑤24項漢密爾頓抑郁量表（24 hamilton depression scale，HAMD-24，簡稱HAMD）評分≥20分；⑥未曾服用抗抑郁藥，或已停用抗抑郁藥物≥2周；⑦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕期或哺乳期的婦女；②文盲、色盲、色弱、耳聾或口吃等不能配合完成認(rèn)知功能檢測者；③嚴(yán)重軀體疾病患者；④依從性差者；⑤有嚴(yán)重自殺傾向者；⑥合并其他重性精神疾病，如腦器質(zhì)性精神障礙者、精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)所致精神障礙者、精神分裂癥患者、雙相情感障礙者；⑦近1年內(nèi)曾電休克治療者。

正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：來自本院職工及社會招募人員，均采用90項癥狀自評清單（symptom check list 90，SCL-90）進(jìn)行評估，要求各因子分均＜2分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往及當(dāng)前均無符合 ICD-10的精神障礙者；②年齡18～60歲；③小學(xué)畢業(yè)以上文化程度；④右利手。正常對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體疾病者；②二系三代中有精神疾病的家族史者；③孕期或哺乳期婦女。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 患者經(jīng)評估入組后即進(jìn)行系統(tǒng)抗抑郁治療，服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）治療6周，用藥劑量和方法同藥品說明書。研究期間，可短期服用小劑量苯二氮類藥物輔助睡眠，禁止合用其他類抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥物，禁止服用可能影響認(rèn)知的藥物，如有服用，視為脫落病例。

1.3.2 實驗控制 精神障礙的診斷，由一名資深精神科主治醫(yī)師和一名副主任（或主任）醫(yī)師按照ICD-10的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)

①抑郁焦慮臨床特征評估。采用HAMD[5]評估抑郁癥狀，觀察患者的病情嚴(yán)重程度；漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評估患者焦慮癥狀；藥物副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom，TESS）評估治療后藥物副反應(yīng)。

②認(rèn)知功能評估。在安靜環(huán)境中，先后采用WCST、TOH評估患者的認(rèn)知功能，耗時約30 min。前者記錄分類數(shù)、正確數(shù)、錯誤總數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)，將分類數(shù)、錯誤總數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)納入統(tǒng)計分析。后者記錄計劃時間、執(zhí)行時間、移動次數(shù)、犯規(guī)次數(shù)等，將計劃時間、執(zhí)行時間、總分納入統(tǒng)計分析。

③BDNF血清學(xué)檢測。分別于治療前和治療第6周末，清晨在患者空腹時抽取肘靜脈血5 ml，不抗凝，自然狀態(tài)下靜置1 h后高速離心10 min，取血清于離心管中，置于-20℃冰箱中保存待測。對照組采用同樣方法一次性留取血清。血清BDNF的測定采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測，試劑盒由Promega公司提供，操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

④相關(guān)性評估。將治療后的血清BDNF水平與認(rèn)知功能、病程、臨床特征等進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

研究采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用（x±s）表示。計量資料經(jīng)正態(tài)檢驗后行兩組間比較的t檢驗或秩和檢驗；治療前后的自身比較采用配對檢驗；兩連續(xù)變量之間的相關(guān)性采用pearson相關(guān)分析進(jìn)行；血清BDNF水平與疾病嚴(yán)重程度等多因素的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析進(jìn)行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組患者治療前后臨床特征比較

經(jīng)過6周的治療，研究組患者的HAMD、HAMA總分及HAMD各項因子分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。此外，關(guān)于不良反應(yīng)，TESS記錄中主要表現(xiàn)為失眠（3例）、嗜睡（4例）、靜坐不能（2例）、食欲減退或厭食（3例）、惡心（2例）等方面，均予加強(qiáng)觀察或?qū)ΠY處理后緩解，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 研究組患者治療前后臨床特征比較（x ± s，分）

2.2 研究組患者治療前后BDNF、認(rèn)知功能與正常對照組比較

經(jīng)過6周的治療，研究組患者血清BDNF水平及認(rèn)知功能均有明顯改善，尤其血清BDNF水平、WCST分類數(shù)、錯誤總數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、TOH執(zhí)行時間與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后的血清BDNF水平、WCST錯誤總數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、TOH計劃時間、執(zhí)行時間、總分與正常對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組患者治療前后BDNF、認(rèn)知功能與正常對照組比較（x ± s）

2.3 研究組患者治療后血清BDNF水平與認(rèn)知功能、病程的相關(guān)性分析

為排除臨床癥狀對認(rèn)知功能的影響，故而研究治療后的血清BDNF水平與病程（個月）、認(rèn)知功能的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)治療后的血清BDNF水平與TOH執(zhí)行時間呈負(fù)相關(guān)，與TOH總分呈正相關(guān)，與病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組治療后血清BDNF水平與認(rèn)知功能、病程的相關(guān)性分析

2.4 研究組患者治療后血清BDNF水平與抑郁、焦慮等臨床特征的相關(guān)性分析

此外，分析治療后臨床特征，包括HAMD、HAMA總分及HAMD各項因子分，與血清BDNF水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙因子分與血清BDNF水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.328，P=0.007）。治療后的其他因子分及HAMD、HAMA總分與血清BDNF水平無相關(guān)性。

3 討論

抑郁癥是一種常見的心境情感障礙，表現(xiàn)為顯著而持久的情緒低落、興趣活動減退、思維遲緩，且存在不同程度的記憶、注意、執(zhí)行等方面的認(rèn)知功能損害。神經(jīng)功能的異?？赡軈⑴c了抑郁癥的某些病理生理過程，BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員之一，與抑郁癥臨床癥狀改善、認(rèn)知執(zhí)行功能變化可能有關(guān)。本文縱向隨訪研究采用的治療藥物是SSRIs類抗抑郁藥，通過選擇性抑制突觸前膜5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的回收，達(dá)到抗抑郁的作用。

本研究中，患者治療后臨床癥狀顯著改善，抑郁焦慮量表總分及各項因子分均明顯降低。同時，患者的血清BDNF水平有所上升，WCST、TOH檢測的執(zhí)行功能也有所改善，與目前國內(nèi)外的研究報道一致[6]，尤其表現(xiàn)在WCST的分類數(shù)、錯誤總數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)及TOH執(zhí)行時間方面。盡管如此，與正常對照組比較，治療后的血清BDNF水平及部分認(rèn)知功能仍有差距。Must等[7]通過WCST考察認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力、執(zhí)行功能，評估抑郁患者的前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）功能，發(fā)現(xiàn)PFC的背外側(cè)區(qū)和腹內(nèi)側(cè)區(qū)可能參與抑郁癥患者認(rèn)知損害過程。廣泛分布在腦內(nèi)及外周的BDNF，參與了神經(jīng)元的可塑性，包括保護(hù)神經(jīng)元及損傷后的再生修復(fù)，尤其是對與認(rèn)知功能密切相關(guān)的前額葉、海馬等部位的保護(hù)[8-9]。6周的抗抑郁治療未能讓血清BDNF水平和執(zhí)行功能完全恢復(fù)到正常水平，推測抑郁癥患者執(zhí)行功能損害可能是該病的內(nèi)表型之一。Mann-Wrobel等[10]曾提出雙相障礙患者的認(rèn)知功能損害可能是該病的素質(zhì)性指標(biāo)之一，加之本研究觀察時間僅6周，血清BDNF水平、執(zhí)行功能改善可能與臨床癥狀改善不同步，故穩(wěn)定期情感障礙患者的認(rèn)知功能情況仍需密切關(guān)注，有待探討。

相關(guān)分析也支持上述推測，除了睡眠障礙因子，治療后血清BDNF水平與臨床特征，即HAMD、HAMA總分及其他因子間無明顯相關(guān)性，這與Birkenhager等[11]的研究結(jié)論一致。關(guān)于BDNF與睡眠的關(guān)系，Giese等[12]通過對50例失眠患者的血清BDNF水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者血清BDNF水平較正常對照組低，且與失眠嚴(yán)重程度評分呈負(fù)相關(guān)，本項研究的結(jié)論與其一致，推測可能與失眠作為應(yīng)激，影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的活性，再通過一系列途徑使BDNF mRNA表達(dá)降低有關(guān)。Nishida等[13]通過言語流暢性測驗評估抑郁患者的PFC功能，發(fā)現(xiàn)患者的睡眠障礙情況與PFC功能降低有關(guān)，而PFC與BDNF的表達(dá)關(guān)系密切，從側(cè)面也提示睡眠與BDNF可能相關(guān)。另一方面，治療后的血清BDNF水平與病程呈負(fù)相關(guān)，即病程越長，血清BDNF水平降低越顯著，與Kheirouri等[14]的報道一致。目前BDNF與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究結(jié)論不一，仍存爭議。Cardoner等[15]通過頭顱MRI分析，發(fā)現(xiàn)BDNF基因多態(tài)性和抑郁患者海馬灰質(zhì)的體積相關(guān)，將影響輕度認(rèn)知障礙患者的執(zhí)行功能。但Dols等[16]通過對378例老年抑郁癥患者和132例正常對照者的血清BDNF水平和認(rèn)知功能進(jìn)行前瞻性研究，未能發(fā)現(xiàn)患者的血清BDNF水平與工作記憶、信息處理速度、情景記憶等認(rèn)知功能方面的相關(guān)性。在本研究中，血清BDNF水平與WCST成績無顯著相關(guān)，但與TOH執(zhí)行時間呈負(fù)相關(guān)，與TOH總分呈正相關(guān)，提示血清BDNF水平可影響部分執(zhí)行功能，畢竟BDNF對神經(jīng)元的存活及功能的維持具有重要作用?；蜻z傳學(xué)研究也支持這一結(jié)果，BDNF基因Val66Met多態(tài)性可能與抑郁患者認(rèn)知功能損害有關(guān)[17]。

綜上所述，單相抑郁患者經(jīng)有效抗抑郁治療，神經(jīng)功能血清BDNF水平及認(rèn)知執(zhí)行功能可顯著改善，且治療后的血清BDNF水平與部分執(zhí)行功能具有相關(guān)性，另一方面，血清BDNF水平與疾病病程、睡眠障礙因子呈負(fù)相關(guān)。本研究提示BDNF對單相抑郁患者的臨床治療預(yù)后和執(zhí)行功能具有一定影響。不足之處在于樣本量較小，觀察時間較短，WCST、TOH反映的執(zhí)行功能較為局限，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間，觀察穩(wěn)定期抑郁癥患者的血清BDNF水平及執(zhí)行功能恢復(fù)情況，同時也可結(jié)合fMRI等影像學(xué)技術(shù)深入分析各腦區(qū)的功能狀態(tài)，故有待進(jìn)一步深入研究。