何婷 上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心 （上海 200020）

內(nèi)容提要： 體外診斷產(chǎn)品作為國內(nèi)醫(yī)療器械分類目錄中的重要組成部分，在臨床輔助診斷方面的作用越來越顯著。文章闡述了國內(nèi)體外診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展變化情況，并結(jié)合現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的不合格項進行匯總、分類、分析，梳理了體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中的若干關(guān)鍵控制點。

目前，從全球視角來看IVD產(chǎn)業(yè)的發(fā)展還是以歐洲、日本等經(jīng)濟發(fā)達(dá)國家為主導(dǎo)，基本呈平穩(wěn)增長的趨勢，如羅氏、西門子等外資企業(yè)仍占據(jù)了很大的市場份額，其生產(chǎn)和銷售的產(chǎn)品也以“售后服務(wù)完善”“故障率低”“性能指標(biāo)穩(wěn)定”等優(yōu)勢獲得較高的市場認(rèn)可率[1]。但近幾年來，隨著我國政府逐漸加大對生物醫(yī)藥行業(yè)的支持力度，全國各地各種生物醫(yī)藥園區(qū)如“雨后春筍”般涌現(xiàn)，國內(nèi)IVD產(chǎn)業(yè)也呈現(xiàn)集群化發(fā)展，技術(shù)水平有了長足發(fā)展，一些本土企業(yè)掌握的多項技術(shù)已達(dá)到國際一流水平。本文對國內(nèi)體外診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展變化情況進行概述，并結(jié)合現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的不合格項進行匯總、分類、分析，梳理了體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中的若干關(guān)鍵控制點。

1.國內(nèi)體外診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展變化與監(jiān)管

國內(nèi)IVD的產(chǎn)業(yè)發(fā)展，最早可追溯至20世紀(jì)70年代末。當(dāng)時國內(nèi)大多數(shù)IVD產(chǎn)品都處于實驗室研制階段，生產(chǎn)企業(yè)的雛形是為數(shù)不多的幾家醫(yī)化所和試劑站生產(chǎn)單位，如上海醫(yī)化所和科華前身湖南化劑室，但當(dāng)時仍舊是未成型的產(chǎn)品生產(chǎn)和銷售模式[2]。另一方面，全國各地的臨床檢驗中心相繼成立和IVD產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化委員會的出現(xiàn)也大大地促進了國內(nèi)IVD產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展以及規(guī)范化管理模式雛形的出現(xiàn)。

20世紀(jì)90年代初，國內(nèi)不斷涌現(xiàn)IVD的生產(chǎn)型企業(yè)，開始逐漸從手工配制應(yīng)用試劑轉(zhuǎn)變成商品化的成套試劑盒以供臨床應(yīng)用，IVD企業(yè)的性質(zhì)也逐漸由原先的國有企業(yè)轉(zhuǎn)變?yōu)槊駹I企業(yè)。一些具有眼光的民營企業(yè)也逐漸引進國外的先進設(shè)備，通過自主學(xué)習(xí)研發(fā)來開發(fā)屬于自己的市場。如：北京大龍引進了首套半自動酶標(biāo)產(chǎn)品洗板儀；上?？迫A研發(fā)的國內(nèi)首套全包被“兩對半”試劑盒也開始投入臨床使用[2]。與此同時，國內(nèi)有關(guān)IVD產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管模式也在逐步完善，國家藥品監(jiān)督管理局掛牌成立，IVD產(chǎn)業(yè)逐漸步入法制化的發(fā)展軌道，一些配套政策的推出也進一步推動了產(chǎn)業(yè)的集中性發(fā)展。

從2001年中國加入世界貿(mào)易組織（WTO）開始，國內(nèi)IVD產(chǎn)業(yè)巨大的市場需求和發(fā)展?jié)摿ξ撕芏嗤赓Y企業(yè)的注意，開始逐步占領(lǐng)國內(nèi)三甲醫(yī)院等高端市場。外資企業(yè)主要通過試劑儀器一體化的封閉模式投放產(chǎn)品，加之技術(shù)門檻較高的優(yōu)勢，一舉占據(jù)壟斷地位。所謂“機遇與挑戰(zhàn)并存”，面對這樣的局面，也促進了一些國內(nèi)的先知企業(yè)開始重視自主研發(fā)，聯(lián)合資本市場的力量，利用各種資源進行技術(shù)追趕，伴隨著國家的各種扶持政策，逐漸在IVD產(chǎn)業(yè)占據(jù)領(lǐng)軍地位，如“深圳邁瑞”“科華生物”等。

近幾年來，隨著政策的進一步引導(dǎo)與支持，國內(nèi)IVD產(chǎn)業(yè)得到了高速發(fā)展，呈現(xiàn)集群化，目前主要集中在長三角、京津冀和珠三角地區(qū)。一些本土的企業(yè)掌握的多項技術(shù)已達(dá)到國際一流水平，逐漸替代進口產(chǎn)品，如“九強生物”“達(dá)安基因”“四川邁克”等。但伴隨著整體產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展，市場上也出現(xiàn)了很多的無證貼牌產(chǎn)品，為此，監(jiān)管部門也陸續(xù)出臺了一系列的整治政策（見表1），旨在進一步促進IVD產(chǎn)業(yè)的規(guī)范化監(jiān)管。

表1. 近年來的法規(guī)及規(guī)范性文件

2.體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的常見問題匯總

2.1 數(shù)據(jù)收集及總體情況分析

2015年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)了包含體外診斷試劑在內(nèi)的四個現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則，其中《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場指導(dǎo)原則》[3]主要用于指導(dǎo)監(jiān)管部門對體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)實施《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]及相關(guān)附錄的現(xiàn)場檢查和對檢查結(jié)果的評估。結(jié)合上海市體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)共96家次的現(xiàn)場體系核查情況，其中包括36家次許可核查，42家次二類注冊核查和18家次三類注冊核查，對開具的不合格項內(nèi)容進行梳理。圖1為基于體外診斷試劑現(xiàn)場指導(dǎo)原則共十一章內(nèi)容開具的不合格項在不同類別的體系核查中的占比情況，圖2為根據(jù)體外診斷試劑現(xiàn)場指導(dǎo)原則共十一章的內(nèi)容進行的不合格項總體分布情況統(tǒng)計。

圖1. 注冊/許可體系核查中不合格項的占比情況

圖2. 不合格項的總體分布情況

由圖1可見：不管是二類/三類注冊體系核查還是許可事項核查，企業(yè)在“第七章 生產(chǎn)管理”和“第八章 質(zhì)量控制”中更容易出現(xiàn)質(zhì)量管理體系失控，由于許可體系核查時主要基于已獲證的產(chǎn)品，且檢查內(nèi)容更多的是關(guān)注企業(yè)硬件設(shè)備及整體質(zhì)量管理體系運行情況，因此“第五章 設(shè)計開發(fā)”的不合格項情況較少，一部分的不合格項分布在“第二章 廠房與設(shè)施”和“第三章 設(shè)備”章節(jié)中。對于二類/三類新產(chǎn)品的注冊體系核查，基于產(chǎn)品仍處于注冊申報階段，設(shè)計開發(fā)中的某些環(huán)節(jié)的管控措施仍存在欠缺或不足，尤其是二類新產(chǎn)品注冊，該類生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)及管理水平參差不齊，在“第五章 設(shè)計開發(fā)”中出現(xiàn)不合格項的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于三類企業(yè)。

圖2進一步驗證了圖1有關(guān)不合格項在“第七章”和“第八章”占比較高的情況。另外，三類新產(chǎn)品注冊體系核查中，開具的不合格項數(shù)量要低于二類注冊和許可核查。這一類企業(yè)的平臺較高，研發(fā)實力較強，人員素質(zhì)普遍較好，因此企業(yè)的質(zhì)量管理體系整體運行更可控可靠。

2.2 主要章節(jié)的問題分析

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場指導(dǎo)原則》[3]共十一章節(jié)，分別從“機構(gòu)與人員”“廠房與設(shè)施”“設(shè)備”“文件管理”“設(shè)計開發(fā)”“采購”“生產(chǎn)管理”“質(zhì)量控制”“銷售和售后服務(wù)”“不合格產(chǎn)品控制”和“不良事件控制、分析和改進”提出具體要求?；谝陨?6家次的現(xiàn)場核查情況，作者對不合格項相對比較集中的四個章節(jié)具體分布情況進行匯總，并結(jié)合實際案例進行分析。

“第五章 設(shè)計開發(fā)”章節(jié)主要涉及產(chǎn)品研發(fā)整個過程的策劃，包括早期立項；可行性分析；產(chǎn)品功能/性能、安全風(fēng)險及法規(guī)要求等信息的輸入；設(shè)計轉(zhuǎn)換；產(chǎn)品生產(chǎn)和后期服務(wù)所需的相關(guān)信息的輸出、驗證、確認(rèn)以及研發(fā)各個階段的評審。

由圖3可見，不合格情況主要集中在“*5.4.1”“5.7.1”“5.9.1”和“5.10.2”，其中針對“*5.4.1”的內(nèi)容，企業(yè)普遍存在輸出文件不完整或輸出的文件無法指導(dǎo)實際生產(chǎn)操作，比如：需對溫濕度進行控制的產(chǎn)品未輸出有關(guān)生產(chǎn)環(huán)境要求的文件；對于產(chǎn)品性能評估過程中涉及到的臨床樣本未能收集背景信息資料；需要進行生產(chǎn)前小樣滴配的產(chǎn)品缺少具體作業(yè)指導(dǎo)書；對于自制的原料未能輸出具體制備的指導(dǎo)性文件。針對“5.7.1”的內(nèi)容，依據(jù)目前國內(nèi)體外診斷試劑的監(jiān)管要求，產(chǎn)品技術(shù)要求和產(chǎn)品說明書均為注冊證附件，所以就要求企業(yè)針對注冊批件上有關(guān)產(chǎn)品性能指標(biāo)、適用儀器及樣本要求等提供驗證數(shù)據(jù)，但目前國內(nèi)企業(yè)往往存在驗證不充分的情況。針對“5.9.1”的內(nèi)容，根據(jù)最新免臨床產(chǎn)品目錄，國內(nèi)體外診斷試劑產(chǎn)品絕大部分都無需臨床試驗，由企業(yè)自行根據(jù)《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》[5]進行臨床評價。這一改變雖在一定程度上減輕了企業(yè)在新產(chǎn)品上市前的成本及時間投入，但也提高了企業(yè)在臨床確認(rèn)這一環(huán)節(jié)的要求，目前企業(yè)普遍存在臨床評價報告記錄不完整、樣本無法溯源等涉及到真實性的問題。2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的第19號通告的附件《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》[6]中也進一步明確了注冊體系核查中對于真實性的具體要求。

圖3. “第五章 設(shè)計開發(fā)”不合格項的分布

針對“5.10.1”和“5.10.2”的內(nèi)容，部分企業(yè)會對某些變更情況未識別或未對變更情況進行必要的評審，比如：研發(fā)中使用的關(guān)鍵物料與最終產(chǎn)品定型時的關(guān)鍵物料不一致；注冊檢驗時根據(jù)新標(biāo)準(zhǔn)的要求對部分性能指標(biāo)進行了變更，但企業(yè)未進行相關(guān)評審。

“第六章 采購”章節(jié)主要對具體采購過程提出要求，包括采購整體流程、合格供方的評估、采購信息的追溯性以及采購物料的驗證等。

由圖4可見，該章節(jié)常見的問題主要有：未與關(guān)鍵的物料供方簽訂質(zhì)量協(xié)議或原協(xié)議已過期（涉及*6.4.1）；未按照文件規(guī)定對合格供方進行年度評價（涉及6.3.2）；未按照制定的規(guī)程對關(guān)鍵物料進行檢驗或驗證（涉及6.6.1）。另外，目前國內(nèi)體外診斷試劑行業(yè)開始關(guān)注到基質(zhì)效應(yīng)帶來的檢測差距，很多的生產(chǎn)企業(yè)開始使用臨床上收集的陰性/陽性樣本配制企業(yè)內(nèi)部的參考品，但對于樣本的溯源性仍存在失控的風(fēng)險，這也是“6.7.1”開具率比較高的主要原因。

圖4. “第六章 采購”不合格項的分布

“第七章 生產(chǎn)管理”章節(jié)主要梳理了生產(chǎn)過程中需要關(guān)注到的內(nèi)容。由圖5可見，不合格情況主要集中在“7.3.1”“7.6.2”和“7.14.1”。由于該章節(jié)覆蓋內(nèi)容較多，更多的是關(guān)注生產(chǎn)實際操作的規(guī)范性和可控性。企業(yè)普遍存在的問題集中在“對于部分需要清洗或清潔的原材料未明確具體的操作步驟，未對該方法的有效性進行驗證”“生產(chǎn)記錄不完整，缺少主要生產(chǎn)設(shè)備編號等信息”“缺少中間品存儲條件及有效期的規(guī)定及相關(guān)驗證”“未進行物料平衡核查或在發(fā)生物料平衡不達(dá)標(biāo)時未進行偏差處理”。

圖5. “第七章 生產(chǎn)管理”不合格項的分布

“第八章 質(zhì)量控制”章節(jié)主要是對原材料、半成品及最終成品的檢驗過程進行控制。由圖6可見，不合格項主要集中在“*8.3.1”“8.7.1”和“8.10.1、“8.10.2”。常見的典型問題包括：成品出廠檢驗要求低于產(chǎn)品技術(shù)要求的標(biāo)準(zhǔn)；針對檢驗過程中使用的參考物質(zhì)配制過程中的原材料未能有效追溯；校準(zhǔn)品的賦值程序與產(chǎn)品技術(shù)要求中的不一致或未明確賦值程序；校準(zhǔn)品等參考物質(zhì)的臺賬信息不完整。還有一個共性的問題是目前很多產(chǎn)品均有國際/國家標(biāo)準(zhǔn)品供采購，但供應(yīng)商未制定明確的有效期，企業(yè)一般會自定義其效期，但部分企業(yè)缺少相應(yīng)的驗證性數(shù)據(jù)以及復(fù)驗的周期性要求。

圖6. “第八章 質(zhì)量控制”不合格項的分布

3.關(guān)鍵控制點梳理

基于以上的數(shù)據(jù)匯總及分析，結(jié)合指導(dǎo)原則的具體要求，將各章節(jié)關(guān)鍵控制點梳理如下。

3.1 機構(gòu)與人員

“第一章 機構(gòu)與人員”主要把握以下兩個方面內(nèi)容：第一，從職責(zé)劃分和崗位要求上對企業(yè)負(fù)責(zé)人、管理者代表、部門負(fù)責(zé)人以及直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他人員提出明確要求，進行定期的崗位及法規(guī)培訓(xùn)。第二，對各部門的職責(zé)權(quán)限劃分清楚，加強人員培訓(xùn)，及時制定人員健康檔案。根據(jù)以往的監(jiān)管數(shù)據(jù)顯示，每年由于部門分工不明確、管理混亂以及專業(yè)技術(shù)人員培訓(xùn)不到位造成的安全問題不計其數(shù)。

3.2 廠房與設(shè)施

“第二章 廠房與設(shè)施”首先需要從大框架下把握廠房設(shè)施整體布局的適應(yīng)性和合理性，再結(jié)合具體產(chǎn)品的特性考慮是否需要進行特殊環(huán)境的控制，同時在生產(chǎn)制造過程中做好生物防護和有毒有害防護工作。

3.3 設(shè)備

“第三章 設(shè)備”主要關(guān)注設(shè)備的符合性、適用性以及日常的維護保養(yǎng)工作。對于體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)，需特別關(guān)注的兩大關(guān)鍵設(shè)備就是工藝用水和空調(diào)凈化系統(tǒng)，包括設(shè)備的結(jié)構(gòu)原理、定期監(jiān)測和維護保養(yǎng)均要形成相應(yīng)的管理文件和記錄。

3.4 文件管理

“第四章 文件管理”其實貫穿了整個質(zhì)量管理體系的實現(xiàn)過程，主要可分為技術(shù)類文件（如“產(chǎn)品技術(shù)要求”；采購、生產(chǎn)及檢驗相關(guān)規(guī)程）和通用文件（如質(zhì)量手冊、程序文件），需要重點關(guān)注文件的完整性和符合性。

3.5 設(shè)計開發(fā)

圖7體現(xiàn)了“第五章 設(shè)計開發(fā)”的整個過程，每一步的實現(xiàn)都需要相關(guān)的文件及記錄加以佐證。

圖7. “第五章 設(shè)計開發(fā)”的示意圖

3.6 采購

“第六章 采購”的主要控制點在于采購控制程序文件是否完整，合格供方的評審及質(zhì)量協(xié)議是否更新，物料的接收標(biāo)準(zhǔn)是否明確以及原材料的檢驗方法是否確定。在這一章節(jié)，批號的追溯性比較關(guān)鍵，從后期的銷售記錄及生產(chǎn)檢驗記錄中的批號信息都應(yīng)該能追溯到前期相關(guān)物料的采購信息。

3.7 生產(chǎn)管理

“第七章 生產(chǎn)管理”是最終產(chǎn)品的具體實現(xiàn)過程，除了具體的作業(yè)指導(dǎo)書及記錄之外，特別需要重視的是各項驗證工作的開展，這也是目前國內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的短板，比如：關(guān)鍵工序/特殊過程的驗證/確認(rèn)、清潔效果驗證、涉及的計算機軟件的確認(rèn)、工藝用氣的驗證、中間品儲存有效期的驗證、消毒劑及方法的驗證以及工藝的周期性驗證。

3.8 質(zhì)量控制

“第八章 質(zhì)量控制”除了常規(guī)的原材料、半成品和成品出廠檢驗的規(guī)程、記錄需要完整之外，企業(yè)還需要關(guān)注產(chǎn)品放行的規(guī)定以及具體執(zhí)行情況。另外針對體外診斷試劑產(chǎn)品的特性，還需要建立留樣規(guī)定，大部分企業(yè)會具體分為一般留樣和重點留樣，前者主要用于留樣備查，后者主要進行長期穩(wěn)定性的實時監(jiān)測。

3.9 售后

第九章～第十一章主要是對售后的要求，主要關(guān)注點包括：銷售記錄的完整性和可追溯性、不合格品的控制和處置規(guī)定、不良事件的監(jiān)測及收集和產(chǎn)品召回的情況。