侯佳賓韓春姬劉迪金玉蓮,3*

1延邊大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（延吉133000）

2延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室（延吉133002）

3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科研究所,耳鼻疾病重點研究室(上海200092)

突發(fā)性聾（sudden sensorineural hearing loss,SSNHL）簡稱突聾，是指原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失[1]。近年來SSNHL的發(fā)病率明顯上升且發(fā)病年齡趨于年輕化，年齡中位數(shù)為41歲[2]。90%SSNHL完善檢查后不能查明病因[3]。目前全身使用糖皮質(zhì)激素雖是SSNHL的初始治療藥物[1,4]，但全身副作用大、部分有基礎(chǔ)疾病患者不能使用。關(guān)于耳后和鼓室內(nèi)兩種局部用藥的療效的研究文章很多，但缺乏高質(zhì)量的循證依據(jù)。本研究通過檢索隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）文獻(xiàn)，評價耳后與鼓室內(nèi)SSNHL治療的有效性及安全性，供臨床醫(yī)生和患者參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象：診斷符合2005或2015年SSNHL指南[1,5]；基礎(chǔ)治療符合指南治療原則；干預(yù)措施：實驗組：耳后注射糖皮質(zhì)激素，對照組：鼓室內(nèi)注射相同的糖皮質(zhì)激素。療效評價指標(biāo)：依據(jù)平均聽閾測定（pure tone average，PTA）結(jié)果，按2015年SSNHL指南的標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、顯效、有效和無效。痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%；總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。耳鳴總有效率：耳鳴改善1級以上例數(shù)/總例數(shù)×100%[2]。研究類型：RCTs；不限制盲法、語言。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法獲取摘要或全文；②重復(fù)發(fā)表；③未說明激素名稱；④信息不全。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Cochrane等數(shù)據(jù)庫2005～2020年國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)。中文檢索詞：突聾、突發(fā)性聾、突發(fā)性耳聾、糖皮質(zhì)激素、耳后注射、鼓室內(nèi)注射、鼓室注射、隨機對照研究等；英文檢索詞：sudden hearing loss、sudden sensorineural hearing loss、steroid、dexamethasone、methylprednisolone、intratympanic injection、postauricular injection、randomized等，檢索結(jié)果的參考文獻(xiàn)進行再次手工檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價

按照PICOS原則，由2名評價者（侯佳賓和劉迪）獨立篩選，如意見不一致，交于第三方討論并最終確定（金玉蓮），提取數(shù)據(jù)并制作表格。采用Cochrane Handbook 6.0[6]評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，以偏倚風(fēng)險摘要顯示。

1.4 統(tǒng)計分析

使用RevMan5.4軟件包進行數(shù)據(jù)處理。通過計算I2值確定文獻(xiàn)異質(zhì)性，若I2＜50%，使用固定效應(yīng)模型進行分析；若I2≥50%，使用隨機效應(yīng)模型進行分析。二分類變量使用相對危險度（relative risk，RR）進行分析。采用α=0.05的作為檢驗水準(zhǔn)，計算95%CI，若P＜0.05則差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分別評價總有效率、痊愈率、伴隨癥狀總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索得到1072篇文獻(xiàn)，去掉重復(fù)文獻(xiàn)后剩余730篇，通過閱讀摘要排除不相關(guān)后剩余44篇，閱讀全文，排除回顧性研究、非RCTs29篇，最終確定15篇（圖1）。耳后注射為我國探索的激素注射途徑，未發(fā)現(xiàn)國外符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature search profile

2.2 納入研究基本特征

共納入文獻(xiàn)15篇研究[7-21]（表1），共有1358例受試者；除3篇文獻(xiàn)年齡未說明外，其余均為18歲以上患者；在納入指標(biāo)中，2篇文獻(xiàn)[12,15]對SSNHL納入指標(biāo)進行了分型限定，4篇文獻(xiàn)[18-21]為SSNHL伴糖尿病的患者。3篇[8,10,18]研究使用地塞米松，其余為甲潑尼龍琥珀酸鈉。各個研究的基礎(chǔ)治療均按照指南進行，差異較小。

表1 研究特征Table 1 Study characteristics

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分析

本文共納入文獻(xiàn)15篇，其中5項研究[13,17,18,20,21]未描述是否隨機，1篇[7]文獻(xiàn)使用住院信息進行隨機，偏倚風(fēng)險較高；未采用分配隱藏、盲法的占比較大，具體見圖2。

圖2 RCTs偏倚風(fēng)險評估Fig.2 Risk of bias summary

2.4 發(fā)表偏倚

鼓室內(nèi)和耳后注射糖皮質(zhì)激素對比分析的漏斗圖（圖3）兩邊基本對稱，存在發(fā)表風(fēng)險的可能性小。

圖3 納入文獻(xiàn)的整體漏斗圖Fig.3 The overall funnel diagram of the included literature

2.5 鼓室內(nèi)和耳后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療SSNHL的對比的Meta分析

2.5.1 鼓室內(nèi)和耳后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療SSNHL療效對比

在總有效率和痊愈率評估方面共納入文獻(xiàn)15篇（圖4、圖5）文獻(xiàn)，共計1358例受試者，各研究中異質(zhì)性較低（總有效率：P=0.87，I2=0%，痊愈率：P=0.37，I2=8%），使用固定模型進行Meta分析后結(jié)果顯示：耳后注射組總有效率顯著大于鼓室內(nèi)注射組（RR=1.10，95%CI為1.04～1.15，P=0.0005）；耳后注射組痊愈率大于鼓室內(nèi)注射組（RR=1.18，95%CI為1.02～1.36，P=0.03）。

圖4 基于固定效應(yīng)模型的鼓室內(nèi)與耳后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的總有效率比較森林圖Fig.4 Forest plot of total effective rate of intratympanic and retroauricular glucocorticoids based on fixed effect model

圖5 基于固定效應(yīng)模型的鼓室內(nèi)與耳后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素痊愈率比較森林圖Fig.5 Forest plot of recovery rate of intratympanic and retroauricular glucocorticoids based on fixed effect model

2.5.2 伴隨癥狀恢復(fù)情況

在納入文獻(xiàn)中，共5篇[8,11,12,15,21]描述耳鳴改善情況、2篇[15,21]說明眩暈恢復(fù)情況和1篇[21]說明耳悶恢復(fù)情況。僅對耳鳴總有效率進行Meta分析，共納入5篇（圖6），共416例，各研究中異質(zhì)性較低（P=0.25，I2=25%），使用固定模型進行Meta分析后結(jié)果顯示兩組耳鳴總有效率無統(tǒng)計學(xué)差異（RR=1.08，95%CI為0.99～1.18，P=0.10）。

圖6 基于固定效應(yīng)模型的鼓室內(nèi)與耳后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素耳鳴總有效率比較森林圖Fig.6 Forestplotoftotaleffectiverateoftinnitususingglucocorticoidindrumchamberandbehindearbasedonfixedeffectmodel

2.5.3 安全性分析

共納入文獻(xiàn)5篇（圖7），共500例受試者，各研究中異質(zhì)性較低（P=0.29，I2=19%），使用固定模型進行Meta分析后結(jié)果顯示：耳后注射組使用激素的不良反應(yīng)顯著低于鼓室內(nèi)注射（RR=0.47，95%CI為0.31～0.69，P=0.0001）。

圖7 鼓室內(nèi)與耳后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)情況比較森林圖Fig.7 Comparative forest plot of adverse reactions

3 討論

目前SSNHL的病因仍不明確，可能的原因有病毒感染、腫瘤和免疫損傷等[22]。SSNHL患者常伴焦慮、抑郁等心理問題，是耳內(nèi)科較為緊急且棘手的疾病[23-25]。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用目前還沒有足夠的循證依據(jù)[3,26]，但仍被用做重要的初始治療方案之一[1,4]。全身糖皮質(zhì)激素可能會出現(xiàn)一系列副作用，并且高血壓、糖尿病等患者的應(yīng)用也受到限制；而鼓室注射屬于侵入性操作，可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)[3,10,11]，同時也不可避免的會使藥物從咽鼓管流失，無法獲得穩(wěn)定的藥物濃度[27]；耳后注射則不良反應(yīng)少，且達(dá)峰時間早、局部藥物濃度高、體循環(huán)血藥濃度低[28]。楊曉琪等[29]首次通過耳后注射作為補救治療SSNHL，隨后被應(yīng)用于難治性SSNHL患者和有基礎(chǔ)疾病不能全身使用激素的患者，獲得了較好的療效。2015年SSNHL指南[1]將耳后和鼓室內(nèi)注射列為補救治療措施，本文旨在進一步探討兩種局部激素作為初始治療的療效與安全性。

在療效方面，雖然孫彩波等[30]對耳后注射和鼓室內(nèi)注射進行過Meta分析，但只分析了總有效率，納入文獻(xiàn)量不多。本研究在其6篇的基礎(chǔ)上增加了9篇文獻(xiàn)，并進行全面的薈萃分析，從而得出有力的證據(jù)。本次Meta分析結(jié)果顯示耳后注射組的總有效率和痊愈率均大于鼓室內(nèi)注射組，與孫彩波等[30]的Meta分析結(jié)果一致。王海茹等[31]的Meta分析結(jié)果表明耳后注射的療效同樣優(yōu)于全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?？傮w而言，耳后注射糖皮質(zhì)激素治療SSNHL是有效且值得重視的。

伴隨癥狀方面僅耳鳴有足夠的樣本量進行分析，結(jié)果提示兩組耳鳴總有效率無統(tǒng)計學(xué)差異，需要更多的研究來證實耳鳴及其他伴隨癥狀在SSNHL在兩種局部激素治療方面是否有差異。在具體描述的不良反應(yīng)中[10-12,15,19-21]，鼓室內(nèi)注射組一共136例，其中眩暈42例、惡心3例、鼓膜穿孔5例、耳鳴6例、皮下淤血8例、急性中耳炎1例、鼓室感染3例、燒灼感8例、疼痛59例；耳后注射組一共52例，其中眩暈9例、惡心1例、困倦1例、耳鳴2例、皮下淤血8例、燒灼感5例。在鼓室內(nèi)注射組中，較為嚴(yán)重并發(fā)癥（鼓膜穿孔、鼓室感染）多，且不宜恢復(fù)，而耳后注射組均為一過性，無嚴(yán)重后果。Meta分析結(jié)果表明耳后注射組不良反應(yīng)明顯低于鼓室內(nèi)注射組，可以認(rèn)為耳后注射比鼓室內(nèi)注射更加安全。

雖然本研究患者基數(shù)大、納入研究充足，但仍存在很多問題：①未能控制混雜因素：年齡、聽力受損程度、伴隨癥狀和基礎(chǔ)疾病均會影響療效，但原始文獻(xiàn)均未將其分組，無法進行分析。這些因素廣泛存在于SSNHL患者中，每個研究的比例相差不大，對結(jié)果影響較小，欲排除這些影響因素，需要更大的樣本量，更細(xì)致的分組和嚴(yán)格的統(tǒng)計學(xué)方法來評估。②納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低：只有5項說明隨機序列產(chǎn)生方式，絕大部分未說明是否做到分配隱藏、使用盲法。綜上所述，雖然本次Meta分析結(jié)果在總有效率和痊愈率方面耳后注射糖皮質(zhì)激素的效果優(yōu)于鼓室內(nèi)注射，且不良反應(yīng)發(fā)生率和程度都比鼓室內(nèi)注射低，但仍需要進行方法學(xué)上嚴(yán)謹(jǐn)、標(biāo)準(zhǔn)化的、多中心、高質(zhì)量的RCTs加以確定耳后注射糖皮質(zhì)激素是否能成為初始治療SSNHL的首選治療方式。