林 琪，黃 軍，曹 洋，唐 陽，孔祥應(yīng)

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000；2.黔南州中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，貴州 黔南 558000；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510000；4.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510000)

頭頸部腫瘤是臨床常見的腫瘤，全球發(fā)生率在所有腫瘤疾病中居第6位，并且生存率低，5年生存率僅為40%～50%[1]。由于頭部位置的特殊性，手術(shù)的難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，因此，放療成為頭頸部腫瘤的最重要治療方案。但是，放療會(huì)有一系列的并發(fā)癥，其中放射性口腔黏膜炎是最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，在頭頸部放療的患者中，放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率可高達(dá)80%，其中>50%的患者會(huì)進(jìn)展為嚴(yán)重口腔黏膜炎，疼痛、口干和進(jìn)食困難是患者的主要癥狀[2]。放射性口腔黏膜炎難以治愈，并且容易反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致患者因進(jìn)食困難造成營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)增加，心理不良情緒增加，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[3]。目前放射性口腔黏膜炎尚無確切有效的治療方法，西醫(yī)治療并未展現(xiàn)良好的優(yōu)勢(shì)，采用中醫(yī)藥治療具有重要前景。中醫(yī)認(rèn)為，放射性口腔黏膜炎屬于火熱毒邪，因火毒傷氣血、耗元?dú)?、灼津血而致病[4]。研究結(jié)果表明，九節(jié)茶具有清熱解毒和養(yǎng)陰生津的作用，在防治急性放射性口咽炎中具有較好的效果[5]。益胃湯可生津潤(rùn)燥、滋陰清熱、祛除外邪，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可用于治療口腔黏膜炎和口腔潰瘍[6-7]。因此，本研究探討了九節(jié)茶含漱液聯(lián)合益胃湯加減治療放射性口腔黏膜炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年3月至2020年3月于黔南州中醫(yī)醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)放療后出現(xiàn)放射性口腔黏膜炎的118例頭頸部惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因頭頸部腫瘤進(jìn)行放療；(2)診斷為放射性口腔黏膜炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《放射性口腔炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)放療前有基礎(chǔ)性口腔疾病者；(2)肝腎等重要器官損傷者；(3)對(duì)所用的藥物過敏者；(4)放療前有炎癥性疾病者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組患者59例，其中男性患者34例，女性患者25例；年齡36～67歲，平均(46.13±3.46)歲；放射性口腔黏膜炎分級(jí)≥Ⅲ級(jí)18例，<Ⅲ級(jí)41例；腫瘤臨床分期≥Ⅳ期14例，<Ⅳ期45例。對(duì)照組患者59例，其中男性患者35例，女性患者24例；年齡34～65歲，平均(46.21±3.51)歲；放射性口腔黏膜炎分級(jí)≥Ⅲ級(jí)19例，<Ⅲ級(jí)40例；腫瘤臨床分期≥Ⅳ期12例，<Ⅳ期47例。兩組患者的基線資料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患者在放療前都使用了0.9%氯化鈉溶液漱口，1日4次，分別為睡前和三餐后；放療后，患者接受常規(guī)放療科護(hù)理，必要時(shí)根據(jù)三階段止痛原則進(jìn)行鎮(zhèn)痛處理。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用復(fù)方氯己定含漱液(規(guī)格：150 ml)，1次10～20 ml，1日2次。觀察組患者采用九節(jié)茶含漱液聯(lián)合益胃湯加減治療，九節(jié)茶含漱液的配方組成為九節(jié)茶45 g、生地黃和水牛角各30 g、薄荷葉和生甘草各15 g，熬制成50 ml，1次10～20 ml，1日2次；益胃湯加減組方為生地黃、麥冬、知母和天花粉各20 g，北沙參、玉竹、黃芩、白花蛇舌草和黨參各15 g，水煎至300 ml，1次150 ml，1日2次；九節(jié)茶含漱液和益胃湯都由我院中醫(yī)煎藥室制成。兩組患者均治療1個(gè)月，并再隨訪1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)兩組患者治療前和治療1、2個(gè)月后(治療1個(gè)月，隨訪1個(gè)月)口咽部疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表(numerical rating scale，NRS)評(píng)分。(2)兩組患者治療前和治療1個(gè)月后的炎癥因子水平，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)。(3)兩組患者的愈合時(shí)間和真菌感染發(fā)生情況。(4)血液不良反應(yīng)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織分級(jí)，包括白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少3級(jí)及以上。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

放射性口腔黏膜炎分級(jí)參考《放射性口腔炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]，共為5級(jí)，無任何癥狀和表現(xiàn)為0級(jí)；輕度疼痛，并且出現(xiàn)黏膜充血和紅腫，為Ⅰ級(jí)；中度疼痛，出現(xiàn)片狀黏膜炎癥、潰瘍或者有水腫，可進(jìn)流質(zhì)食物，為Ⅱ級(jí)；嚴(yán)重疼痛，黏膜炎為纖維性、潰瘍或者有水腫，存在吞咽困難，勉強(qiáng)能進(jìn)食，為Ⅲ級(jí)；重度疼痛，黏膜出現(xiàn)壞死，出血、重度潰瘍，無法進(jìn)食，為Ⅳ級(jí)。其中Ⅲ、Ⅳ級(jí)為重度口腔黏膜炎。參考相關(guān)文獻(xiàn)[2]，將臨床療效分為顯效、有效和無效，總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；顯效：放射性口腔黏膜炎分級(jí)降低2級(jí)或以上，臨床癥狀消失；有效：放射性口腔黏膜炎分級(jí)降低1級(jí)，臨床癥狀明顯；無效：放射性口腔黏膜炎分級(jí)不降低，癥狀不改善甚至惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為93.22%(55/59)，明顯高于對(duì)照組(79.66%，47/59)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后NRS評(píng)分比較

兩組患者的NRS評(píng)分在治療前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2個(gè)月后，兩組患者的NRS評(píng)分均較治療前明顯降低，且觀察組患者降低幅度較對(duì)照組更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后NRS評(píng)分比較分)Tab 2 Comparison of NRS score between two groups

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子TGF-β1、TNF-α和CRP水平比較

兩組患者治療前的TGF-β1、TNF-α及CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的TGF-β1、TNF-α及CRP水平均較治療前明顯降低，且觀察組患者的降低幅度較對(duì)照組更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子TGF-β1、TNF-α和CRP水平比較Tab 3 Comparison of levels of TGF-β1,TNF-α and CRP between two groups before and after

2.4 兩組患者愈合時(shí)間和真菌感染發(fā)生情況比較

與對(duì)照組相比，觀察組患者的愈合時(shí)間更短，真菌感染發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者愈合時(shí)間和真菌感染發(fā)生情況比較Tab 4 Comparison of healing time and incidence of fungal infection between two groups

2.5 兩組患者血液不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者白細(xì)胞減少3級(jí)及以上、淋巴細(xì)胞減少3級(jí)及以上的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者中性粒細(xì)胞減少3級(jí)及以上、血紅蛋白減少3級(jí)及以上和血小板減少3級(jí)及以上的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者血液不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse blood reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤進(jìn)行放療后最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其Ⅲ級(jí)以上的發(fā)生率高達(dá)30%[9]。本研究共納入放射性口腔黏膜炎患者118例，其中Ⅲ級(jí)以上37例，Ⅲ級(jí)以上發(fā)生率為31.35%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。放射性口腔黏膜炎給患者帶來了很大痛苦，且影響預(yù)后，約有50%的患者需用使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，約10%的患者終止或修改放療方案，嚴(yán)重者需要靜脈營(yíng)養(yǎng)支持[10]。西醫(yī)認(rèn)為，放射性口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制相對(duì)明確，一方面是放射線可直接損害細(xì)胞的DNA，細(xì)胞凋亡[11]；另一方面，因放療導(dǎo)致機(jī)體釋放大量炎癥因子，損傷口腔黏膜[12]。因此，西醫(yī)主要是以增強(qiáng)口腔護(hù)理為主，包括采用漱口水漱口，避免口腔刺激，嚴(yán)重者應(yīng)用冷凍、激光療法等，但是上述方法的臨床有效性尚存在爭(zhēng)議。

中醫(yī)將放射線歸納為火毒之邪，患者受火毒之邪侵襲，損傷氣血經(jīng)脈，導(dǎo)致氣陰兩虛[13]。因此，治療以清熱解毒和養(yǎng)陰生津?yàn)橹?。本研究觀察了兩種清熱解毒的中藥聯(lián)合治療放射性口腔黏膜炎(觀察組)的療效，結(jié)果顯示，與使用復(fù)方氯己定含漱液的患者相比，觀察組患者的總有效率更高，且炎癥因子水平明顯降低，疼痛明顯改善，愈合時(shí)間更短，真菌感染發(fā)生率更低，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也更低，說明該治療方案用于放射性口腔黏膜炎具有良好的療效。

九節(jié)茶含漱液的君藥為九節(jié)茶，具有清熱解毒、活血止痛和抗菌消炎的功效。九節(jié)茶的提取物被開發(fā)應(yīng)用于中成藥，如清熱消炎寧膠囊、復(fù)方草珊瑚含片等，被廣泛用于腫瘤、胃潰瘍等的治療，并取得了較好的療效[14-15]；臣藥為水牛角，可清肺瀉火；生地黃生津養(yǎng)陰；薄荷葉清宣潤(rùn)燥；以甘草調(diào)和諸藥。黃軍等[5]用水藥九節(jié)茶防護(hù)方防治放射性口腔黏膜炎取得了較好的臨床療效，可有效預(yù)防頭頸部腫瘤患者放療后放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率，但是該研究?jī)H探討了九節(jié)茶防護(hù)方的預(yù)防效果，沒有研究治療效果。韋波等[16]應(yīng)用九節(jié)茶治療鼻咽癌放療后放射性口干，可以改善口干癥狀，提高生活質(zhì)量，且成本較低。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，九節(jié)茶具有廣譜抗菌效果，可對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等發(fā)揮抑制作用，并可通過調(diào)節(jié)TNF-α來調(diào)控炎癥因子的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗炎作用[17-19]。

益胃湯來源于《溫病條辨》，原方組成為沙參、麥冬、冰糖、細(xì)生地和玉竹(炒香)。本研究中的益胃湯加減是在原方基礎(chǔ)上去冰糖加知母、天花粉、黃芩、白花蛇舌草以及黨參而成。方中君藥為生地黃和麥冬，可養(yǎng)陰生津；臣藥為北沙參和玉竹，通過養(yǎng)陰益胃來強(qiáng)化君藥的功效；知母、天花粉能滋陰潤(rùn)燥而生津；黃芩、白花蛇舌草擅瀉火解毒而止痛；佐以黨參以增強(qiáng)益氣生津止渴之效，使全方滋而不膩[20]。畢明月[6]采用益胃湯聯(lián)合康復(fù)新液治療慢性放射性口腔黏膜炎，可有效治療陰虛火旺證，緩解疼痛癥狀，降低復(fù)發(fā)率。呂建華等[7]應(yīng)用升陽益胃湯治療口腔潰瘍，可降低半年復(fù)發(fā)率，提高臨床有效率，緩解疼痛。

綜上所述，九節(jié)茶含漱液聯(lián)合益胃湯加減可有效治療放射性口腔黏膜炎，可降低患者的炎癥因子水平、真菌感染發(fā)生率和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，改善疼痛。