符峰梁，李 亮，林 捷

(1.瓊海市中醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 瓊海 571400；2.?？谑腥嗣襻t(yī)院心血管內(nèi)科，海南 ?？?570208)

心力衰竭是指各種心臟疾病引起的心肌纖維收縮或舒張功能受損，導(dǎo)致心臟泵血不足、心功能進(jìn)行性下降[1]。糖尿病作為心力衰竭發(fā)展的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，加重了心力衰竭，使得心力衰竭的預(yù)后較無糖尿病的患者更差[2]。而心力衰竭又可促進(jìn)胰島素抵抗，加重胰腺功能的衰退，進(jìn)而加重糖尿病病情。因此，心力衰竭合并糖尿病嚴(yán)重影響了患者的身體健康，其治療一直是臨床的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題。隨著糖尿病發(fā)病率的逐年升高，心力衰竭合并糖尿病患者的發(fā)病率也逐漸升高[3]。沙庫巴曲纈沙坦是一種雙效的血管緊張素Ⅱ受體-腦啡肽酶抑制劑，主要用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者，可降低心血管的死亡率和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。該藥可通過抑制血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合，提高腦利鈉肽水平，以減少腎素-醛固酮系統(tǒng)的激活，抑制心肌重塑[6]。但沙庫巴曲纈沙坦對血糖的影響在現(xiàn)有研究中較少涉及，有研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦可減少胰島素抵抗，加強(qiáng)血糖控制，對心力衰竭合并糖尿病患者的病情有良好的改善作用，特別是對糖化血紅蛋白(HbA1c)>8.0%的患者，可加強(qiáng)其血糖控制，提高治療依從性[7-8]。但目前的研究多是對治療效果及安全性的分析，對預(yù)后的研究缺少足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。本研究探討了慢性心力衰竭合并糖尿病患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦后的心功能、血糖及預(yù)后變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將2017年1月至2019年1月瓊海市中醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的慢性心力衰竭合并糖尿病患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2016年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[9]中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者合并糖尿病，年齡為18～70歲；(2)心功能美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(American New York heart assocication，NYHA)分級為Ⅱ—Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%；(3)收縮壓≥110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(4)臨床資料完整，可配合整個(gè)過程的治療、檢查等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期及哺乳期婦女；(2)既往有血管性水腫、膽汁肝硬化等禁用沙庫巴曲纈沙坦的患者；(3)合并自身免疫性疾病、血液疾病或惡性腫瘤等疾病者；(4)患有嚴(yán)重的肝、腎功能不全或?qū)ι硯彀颓i沙坦過敏者；(5)精神異常不能配合研究者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組(n=60)和研究組(n=60)。常規(guī)組60例患者中，有3例在隨訪中失聯(lián)；研究組60例患者中，有2例失聯(lián)，按病例脫落處理。最終常規(guī)組剩余57例患者，研究組剩余58例患者。兩組患者的年齡、性別、家族史、體重指數(shù)(BMI)和甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平等一般資料具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者和家屬同意后簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

常規(guī)組患者給予常規(guī)治療方案，包括飲食控制、適當(dāng)休息和藥物治療，并根據(jù)患者病情選用強(qiáng)心藥、利尿劑、抗凝血藥、β受體阻斷劑、抗糖尿病藥和抗高血壓藥等。研究組患者在常規(guī)組的基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片[規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)100 mg(沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg)]，起始劑量為 50 mg，1日2次，根據(jù)患者的病情和耐受情況，每2～4周倍增1次，直到達(dá)到目標(biāo)維持量200 mg，1日2次。兩組患者均治療12個(gè)月。兩組患者均在門診隨訪12個(gè)月，前2個(gè)月每2周門診(或電話)隨訪1次，了解患者病情變化并調(diào)整沙庫巴曲纈沙坦的劑量，達(dá)到目標(biāo)維持量后改為每月隨訪1次，記錄患者的預(yù)后情況。在患者服藥期間，定時(shí)檢測血生化、肝功能等項(xiàng)目。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)心功能指標(biāo)：LVEF、每博輸出量(SV)、6 min步行試驗(yàn)距離(6MWT)和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)。(2)血糖相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)和HbA1c。(3)藥品不良反應(yīng)：包括高血鉀、低血壓、頭痛、血管性水腫、腎功能損害和肝功能損害。(4)終點(diǎn)事件發(fā)生情況：主要MACE事件包括心因性死亡、急性心力衰竭、病情加重再次住院和全因死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前LVEF、SV、6MWT和NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療12個(gè)月后的LVEF、SV和6MWT水平明顯高于治療前，且研究組患者明顯高于常規(guī)組；兩組患者治療12個(gè)月后的NT-proBNP水平明顯低于治療前，且研究組患者明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of cardiac function indicators between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前FBG、2 hPBG和HbA1c對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療12個(gè)月后FBG、2 hPBG和HbA1c水平明顯低于治療前，且研究組患者明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of blood glucose related indicators between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均無重大不良反應(yīng)發(fā)生，常規(guī)組、研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.28%(7/57)與15.52%(9/58)比較，P=0.616]，見表4。

表4 兩組精神障礙患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups of patients with mental disorders after treatment[cases(%)]

2.4 兩組患者主要MACE事件發(fā)生情況比較

研究組和常規(guī)組患者12個(gè)月累積MACE事件分別為18例和29例，研究組患者的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于常規(guī)組(Log rank，χ2=4.217，P=0.040)，見圖1。

圖1 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況比較Fig 1 Comparison of MACE between two groups

2.5 慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的單因素分析

MACE組患者吸煙史、合并心房顫動(dòng)、有心肌梗死病史、合并高脂血癥患者占比和TC水平均高于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的單因素分析Tab 5 Univariate analysis of MACE in patients with chronic Heart Failure complicated with diabetes

2.6 慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的多因素Cox回歸分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，合并心房顫動(dòng)、合并高脂血癥是慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，沙庫巴曲纈沙坦是慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的保護(hù)性因素，見表6。

表6 慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的多因素Cox回歸分析Tab 6 Multivariate Cox regression analysis of MACE in patients with chronic Heart Failure complicated with diabetes mellitus

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展，慢性心力衰竭合并糖尿病的患者數(shù)逐漸增多，慢性心力衰竭和糖尿病兩者相互影響，增加了治療難度，嚴(yán)重影響了患者預(yù)后[10]。如何在控制血糖的基礎(chǔ)上控制心力衰竭，已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題。

沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑的復(fù)方制劑[11]，是沙庫巴曲與纈沙坦按照1∶1的摩爾比例組合而成[12]。臨床研究結(jié)果證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦有改善心肌重構(gòu)和控制血壓的作用，對改善心功能和緩解心力衰竭有良好的效果，目前多用于治療單純心力衰竭患者[13]；該藥還有控制血糖及改善胰島素抵抗的作用[7]。但對于慢性心力衰竭合并糖尿病的治療，其臨床效果仍有待證實(shí)。

本研究中，兩組患者的年齡、性別和家族史等一般資料相似，具有可比性。兩組患者治療12個(gè)月后的LVEF、SV和6MWT水平均高于治療前，且研究組患者高于常規(guī)組；兩組患者治療12個(gè)月后的NT-proBNP、FBG、2 hPBG和HbA1c水平均低于治療前，且研究組患者低于常規(guī)組。表明沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心臟功能和控制血糖。NT-proBNP主要反映了心室的容量及心室壁的張力，且不受代謝的影響，穩(wěn)定性好[14]；LVEF反映了左心室的收縮功能；SV反映了心室收縮的代償情況；6MWT作為次極量的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，主要與運(yùn)動(dòng)峰時(shí)耗氧量有明顯關(guān)系，可客觀反映出患者心功能狀態(tài)和活動(dòng)耐力[15]。上述指標(biāo)均可評估心力衰竭的嚴(yán)重程度、治療效果和預(yù)后。FBG、2 hPBG和HbA1c是常用的評估血糖和血糖控制情況的指標(biāo)。本研究中，研究組患者治療12個(gè)月的心功能和血糖指標(biāo)水平均明顯低于常規(guī)組，主要是沙庫巴曲纈沙坦中的沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶，起到擴(kuò)張血管、利尿排鈉、抑制心肌纖維化和抑制心肌肥厚的作用，可明顯降低心臟的前后負(fù)荷和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[16]。纈沙坦可抑制抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，拮抗血管緊張素Ⅱ 1型受體，抑制腎素及醛固酮的釋放，不僅可擴(kuò)張血管，降低血壓，促進(jìn)鈉的排泄，抑制心力衰竭的發(fā)展，而且可以降低循環(huán)內(nèi)壓以減輕對血管內(nèi)皮損傷，減少血管緊張素Ⅱ所致胰島素抵抗，使胰島素敏感性增強(qiáng)，從而加強(qiáng)對血糖的控制。沙庫巴曲和纈沙坦相互作用，提高了抑制心肌重構(gòu)的作用，改善了心功能，加強(qiáng)了抗心力衰竭的作用，而且對血糖有一定的控制作用，用于心力衰竭合并糖尿病患者，可明顯改善其心功能和血糖相關(guān)指標(biāo)，與其他研究結(jié)果一致[8]。

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明沙庫巴曲纈沙坦長期應(yīng)用未增加患者的不良反應(yīng)，有較高的安全性。研究組和常規(guī)組患者12個(gè)月累積MACE事件分別為18例和29例，研究組患者的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于常規(guī)組。慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，合并心房顫動(dòng)、合并高脂血癥是慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦是慢性心力衰竭合并糖尿病患者發(fā)生MACE的保護(hù)性因素。心因性死亡、病情加重再住院等MACE事件是反映患者預(yù)后的重要指標(biāo)。LVEF為40%～50%的心力衰竭患者的5年死亡率可達(dá)26%，而合并糖尿病患者的死亡率升高。有研究結(jié)果證明，沙庫巴曲纈沙坦可使患者心因性死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低20%，因心力衰竭再入院的風(fēng)險(xiǎn)降低21%[3]。本研究結(jié)果顯示，長期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善慢性心力衰竭合并糖尿病患者的預(yù)后，降低患者的死亡率和再入院率。但由于本研究納入的病例數(shù)少且觀察時(shí)間短，需進(jìn)一步擴(kuò)大研究以證明沙庫巴曲纈沙坦對預(yù)后的影響。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善慢性心力衰竭合并糖尿病患者的心功能和血糖指標(biāo)，改善患者預(yù)后。