葛巍 范建先 楊蘇琴 謝昌營(yíng)#

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；2 江西省撫州市南城縣人民醫(yī)院 南城 344700）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis,UC）是發(fā)生于結(jié)直腸黏膜層及黏膜下層的慢性非特異性腸道炎癥，其病變區(qū)域多累及遠(yuǎn)段結(jié)腸、直腸，也可逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結(jié)腸?！堆装Y性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018 年·北京）》[1]指出，5-氨基水楊酸（5-ASA）制劑是輕中度UC 誘導(dǎo)并維持臨床緩解的一線藥物。盡管如此，口服類5-ASA 制劑存在小腸過(guò)早釋藥和結(jié)腸靶向性差等缺點(diǎn)，難以滿足結(jié)腸黏膜藥物濃度，這成為影響5-ASA 藥效的重要原因[2～3]。因此，精準(zhǔn)結(jié)腸靶向技術(shù)對(duì)提高5-ASA 藥效至關(guān)重要。研究探討采用內(nèi)鏡下腸道植管術(shù)（Transendoscopic Enteral Tubing,TET）聯(lián)合5-ASA保留灌腸治療廣泛結(jié)腸型輕中度UC 的療效。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年10 月在江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的58 例廣泛結(jié)腸型輕中度UC 患者作為研究對(duì)象，其中男36 例，女22 例；平均年齡（47.90±12.59）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018 年·北京）》中UC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；依據(jù)UC 病變范圍的蒙特利爾分型屬?gòu)V泛結(jié)腸型（廣泛病變累及脾曲以近乃至全結(jié)腸，E3）；依據(jù)改良Truelove 和Witts 疾病嚴(yán)重程度分型屬活動(dòng)期輕中度；年齡18～70 歲；患者及家屬知情，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)期癥狀嚴(yán)重，5-ASA 被認(rèn)為無(wú)法誘導(dǎo)緩解者；評(píng)估存在操作風(fēng)險(xiǎn)和不適宜植管者；鈦夾固定區(qū)域存在大量假息肉或嚴(yán)重潰瘍者；近3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)氨基水楊酸制劑、生物制劑、免疫抑制劑及激素等藥物者；存在結(jié)腸腫瘤、腸結(jié)核等疾病者；合并中毒型巨結(jié)腸、腸梗阻及腸道自發(fā)性出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者；伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、凝血功能異常及惡病體質(zhì)者；行為舉止不受控制者。將58 例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組29 例和對(duì)照組29 例，其中觀察組2 例因TET 植管時(shí)間小于7 d 退出研究，對(duì)照組1 例因腸道保留時(shí)間小于60 min 退出研究，最終觀察組27例和對(duì)照組28 例納入研究。本研究經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法 兩組患者均常規(guī)予以美沙拉秦緩釋顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字H20143164）口服，1 g/次，3 次/d。觀察組采用經(jīng)內(nèi)鏡結(jié)腸植管術(shù)（TET 管由南京法邁特科技公司提供）聯(lián)合5-ASA 保留灌腸，行TET 植管后取右側(cè)臥位，用50 ml 注射器將美沙拉秦灌腸液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20150127）稀釋液（美沙拉秦灌腸液30 ml+生理鹽水70 ml）注入腸道中，注入溫度為37～39℃，推注速度不低于50 ml/min，1 次/d，同時(shí)視具體情況靈活變換體位，如病變以降結(jié)腸為主，體位宜選用左側(cè)臥位；若以乙狀結(jié)腸或橫結(jié)腸為主，宜選用俯臥位；若腹瀉與肛門(mén)失禁時(shí)，應(yīng)采取臀高頭低體位。對(duì)照組采用自備灌腸器經(jīng)肛將美沙拉秦灌腸液30 ml 從肛門(mén)注入，注入溫度為37～39℃，1 次/d。兩組灌腸結(jié)束后囑患者腸道保留時(shí)間不少于60 min，并密切觀察患者生命體征。TET 操作：常規(guī)行全結(jié)腸檢查與評(píng)估，并停留于回盲部；將裝有導(dǎo)絲的TET 管由內(nèi)鏡鉗道插入至回盲部；直視狀態(tài)下邊退腸鏡邊送入TET 管至完全退出腸鏡，確保TET 管前端留在回盲部；再次行腸鏡至回盲部，在直視狀態(tài)下用鈦夾將TET 管固定線固定于腸道皺襞上，第一站用鈦夾2 枚，退鏡過(guò)程中視情況再行第2、3 站鈦夾固定（夾持區(qū)域避開(kāi)重度糜爛、潰瘍或假息肉，夾持方向避免與腸壁斜面相交）；退鏡結(jié)束后去除導(dǎo)絲，稍稍外拔TET 管以減少?gòu)澢龋羧ザ嘤郥ET管并連接單向閥，膠布固定肛門(mén)左側(cè)臀部皮膚。

1.3 觀察指標(biāo) 以往文獻(xiàn)記載TET 中位滯留時(shí)間為8.5 d（IQR7～11）[4]，因而本研究起始時(shí)間為T(mén)ET當(dāng)日，終止時(shí)間為治療第7 天。（1）記錄兩組在觀察期內(nèi)腸道保留時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率。（2）臨床癥狀：記錄兩組治療前1 d 和治療第7 天（24 h）內(nèi)排便次數(shù)及便血情況，具體參照改良Mayo 評(píng)分。見(jiàn)表1。（3）炎癥指標(biāo)：記錄兩組治療前1 d 和治療第7 天的紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

表1 改良Mayo評(píng)分

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 治療第7 天，兩組改良Mayo評(píng)分，ESR 和CRP 水平均較治療前1 d 明顯降低（P＜0.05），且觀察組改良Mayo 評(píng)分，ESR 和CRP水平改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后改良Mayo 評(píng)分，ESR、CRP 水平比較（）

表2 兩組治療前后改良Mayo 評(píng)分，ESR、CRP 水平比較（）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05，▲P＜0.01；與治療前1 d 比較，#P＜0.01。

2.2 兩組腸道保留時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組腸道保留時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組27 例TET 過(guò)程順利，無(wú)不適反應(yīng)，植管時(shí)間均大于7 d，給藥過(guò)程中亦無(wú)明顯不適感；對(duì)照組28 例腸道保留時(shí)間均超過(guò)60 min，其中有3 例存在明顯肛門(mén)墜脹及便意感，但無(wú)須處理自行緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組腸道保留時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率比較（）

表3 兩組腸道保留時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

3 討論

目前臨床使用氨基水楊酸類制劑誘導(dǎo)UC 緩解失敗或不耐受時(shí)，往往選擇升級(jí)階梯的藥物治療方案[5]。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑均屬于全身性免疫抑制的藥物，對(duì)UC 誘導(dǎo)緩解具有積極的治療效果，但長(zhǎng)期使用會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率和腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至死亡[6]。而抗-TNF 生物制劑也因失應(yīng)答率高、副作用大及高額的治療費(fèi)用等因素被有限應(yīng)用[7]。因而，5-ASA 仍然被推薦為活動(dòng)期輕中度UC 的一線用藥。研究發(fā)現(xiàn)5-ASA 在結(jié)腸病變部位易被細(xì)菌釋放酶所催化分解，明顯地抑制黏膜炎癥反應(yīng)，尤其對(duì)腸壁結(jié)締組織炎癥效果顯著[8]，這也提示精確提高結(jié)腸病變部位的5-ASA 藥物濃度是提升UC 緩解率的有效措施。

目前改進(jìn)的pH 依賴型、時(shí)間控釋型、菌群觸發(fā)型、多機(jī)制結(jié)合型、壓力控釋型、生物黏附型等新型5-ASA 制劑受到胃腸觸發(fā)因子干擾、載藥材料不穩(wěn)定、藥用輔料安全不確定性，以及進(jìn)食方式、胃腸蠕動(dòng)和胃腸環(huán)境等因素的影響，造成了美沙拉秦生物利用度低和結(jié)腸靶向效果差的現(xiàn)狀[9]。

傳統(tǒng)灌腸療法主要存在以下優(yōu)勢(shì)[10]：一是藥物直接被結(jié)直腸黏膜吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，避免胃腸消化液和消化酶對(duì)藥物的影響和破壞作用，提高藥物生物利用度；二是避免藥物代謝的首關(guān)消除效應(yīng)，減少藥物對(duì)肝臟的毒副作用；三是藥物直接長(zhǎng)時(shí)間作用結(jié)直腸病變部位，提升局部藥物濃度。黃河等[11]研究對(duì)比美沙拉秦的兩種UC 給藥途徑發(fā)現(xiàn)，口服+灌腸組的Baron 內(nèi)鏡評(píng)分、DAI 指數(shù)及炎癥細(xì)胞因子水平等改善情況顯著優(yōu)于口服組。保留灌腸給藥途徑被列為遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸疾病的最優(yōu)治療方案[12]。然而相比于傳統(tǒng)的保留灌腸，通過(guò)改良灌腸器具、墊高臀部、保持恒定的溫度和滴速，增加插入深度等改良方式可顯著延長(zhǎng)藥物在腸道保留時(shí)間，同時(shí)明顯提高左半結(jié)腸、直腸型UC 的療效[13～14]。

一項(xiàng)結(jié)腸TET 技術(shù)應(yīng)用于FMT 的前瞻性研究結(jié)果表明，TET 是一種可行、實(shí)用、安全的結(jié)腸靶向給藥技術(shù)，且患者滿意度高。在本研究中，相比對(duì)照組，觀察組腸道保留時(shí)間延長(zhǎng)；治療第7 天，兩組改良Mayo 評(píng)分，ESR、CRP 水平均較治療前1 d 明顯降低，且觀察組改良Mayo 評(píng)分，ESR、CRP 水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，表明TET 聯(lián)合5-ASA 保留灌腸能夠有效改善廣泛結(jié)腸型輕中度UC 的臨床癥狀，且在降低ESR 和CRP 方面優(yōu)于單純5-ASA 保留灌腸。分析原因考慮為T(mén)ET 可通過(guò)增強(qiáng)對(duì)全結(jié)腸病變的靶向治療，延長(zhǎng)腸道保留時(shí)間，提高局部藥物濃度，提升5-ASA 生物利用度，進(jìn)而緩解腸道炎癥。

綜上所述，TET 技術(shù)是提升廣泛結(jié)腸型輕中度UC 藥物療效的有效措施，具有可行、安全、有效等特點(diǎn)，但如何延長(zhǎng)植管時(shí)間尚待解決。對(duì)此有幾點(diǎn)建議：（1）TET 操作時(shí)，宜選用多枚大尺寸鈦夾固定TET，前兩站固定部位應(yīng)選擇升結(jié)腸區(qū)域，鉗夾方向應(yīng)垂直于結(jié)腸瓣；（2）植管期間宜采用流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，減少有渣食物的攝入，必要時(shí)給予藥物控制排便。